οι μεταλλαξεις στο DNA και ο καρκινος

Για
τις ελεύθερες ρίζες που παράγονται κατά τη διάρκεια του μεταβολισμού
του οξυγόνου στα μιτοχόνδρια καθώς και αυτές που προέρχονται από
περιβαλλοντικούς παράγοντες που επιδρούν στον άνθρωπο, έχει γίνει
αναφορά σε προηγούμενες αναρτήσεις. Θα γίνει κάπως πιο συγκεκριμένη
αναφορά στο πως οι βλάβες στοDNA μπορεί να οδηγήσουν σε μεταλλάξεις, που κάποιες από αυτές να επιβιώσουν και να αποτελέσουν παράγοντα καρκινογένεσης.

Το DNA βρίσκεται
τόσο στον πυρήνα του κυττάρου όσο και μέσα στα μιτοχόνδρια, τα
εργοστάσια παραγωγής ενέργειας του κυττάρου, που έχουν το δικό τους DNA. Αυτό που βλάπτεται περισσότερο είναι το μιτοχονδριακό DNA, μιας
και εκεί είναι ο αρχικός τόπος παραγωγής των ενδογενών ελεύθερων ριζών
οξυγόνου. Ως τελικό αποτέλεσμα των βλαβών στο μιτοχονδριακό DNA έχουμε τον θάνατο των μιτοχονδρίων που οδηγεί στον θάνατο του κυττάρου.

Ξέρουμε
ότι ο προγραμματισμένος θάνατος του κυττάρου από εξάντληση των
μιτοχονδρίων να παράγουν ενέργεια, που αυτό οδηγεί στην δημιουργία
σημάτων για το θάνατο του κυττάρου, μπορεί να αντιστραφεί αν ελαττωθούν
οι ελεύθερες ρίζες ή αυξηθούν τα αποθέματα της γλουταθειόνης που
φαίνεται να είναι από τα κύρια αντιοξειδωτικά που προστατεύουν τα
μιτοχόνδρια. (Πειράματα για προστασία του μιτονδριακού DNA γίνανε
σε γενετικά προποποιημένες φρουτόμυγες που μπορούσαν να παράγουν
περισσότερα φυσικά αντιοξειδωτικά και κυρίως τη γλουταθειόνη, έδειξαν
παράταση της ζωής τους
 κατά ένα τρίτο έως και 50% επί πλέον. Η
χορήγηση εξωγενώς αντιοξειδωτικών ουσιών δεν έχει δώσει τα ίδια
αποτελέσματα. Φαίνεται ότι η αντιοξειδωτική προστασία στο μιτοχόνδριο
και το κύτταρο είναι μια πιο σύνθετη διαδικασία από το να χορηγήσουμε
απλώς συμπληρώματα διατροφής με βιταμίνες και να περιμένουμε από αυτό και μόνο σημαντική παράταση της επιβίωσης).

Για την καρκινογένεση μας ενδιαφέρουν περισσότερο οι αλλαγές στο πυρηνικό DNA, μιας και αυτό είναι που καθορίζει άμεσα τον πολλαπλασιασμό του κυττάρου. Υπολογίζεται ότι γίνονται από 1.000 μέχρι 1.000.000 μεμονωμένες μοριακές βλάβες στο DNA κάθε
κυττάρου τη μέρα. Παρ’ όλο που ο αριθμός φαίνεται μεγάλος, αποτελεί
όμως μόνο το 0,000165% του ανθρώπινου γονιδιώματος που αποτελείται απο 6
δισεκατομμύρια βάσεις(3 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων) ανά κύτταρο.

Οι
ενδογενώς παραγόμενες ελεύθερες ρίζες καθώς και περιβαλλοντικές δράσεις
όπως είναι η ιονίζουσα ακτινοβολία(υπεριώδης ακτινοβολία, ακτίνες Χ,
ακτίνες γ), διάφοροι τοξικοί παράγοντες(καπνός, ρύποι ατμόσφαιρας,
διάφορες τοξικές χημικές ουσίες, τοξικές ουσίες από φυτά, από κάποιους
μύκητες όπως είναι οι αφλατοξίνες, διάφοροι πολυκυκλικοί αρωματικοί
υδρογονάνθρακες που βρίσκονται στον καπνό, την αιθάλη, την πίσσα ή
δημιουργούνται και στη διαδικασία παρατεταμένης θερμότητας των τροφών,
διάφοροι ιοί, η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία κλπ, δρουν σαν
δυνητικοί μεταλλαξιογόνοι παράγοντες.

Υπάρχουν πάνω από 100 διαφορετικές οξειδωτικές βλάβες που μπορούν να γίνουν στο DΝΑ. Προκαλείται μεγάλη ποικιλία βλαβών στα νουκλεϊνικά οξέα, στις βάσεις, όπως και στο μεταφορικό RΝΑ κτλ. Το DΝΑ,
στην προσβολή του από ελεύθερες τοξικές ρίζες, μπορεί να συνδεθεί με
μεθυλιωμένες πρωτεΐνες και να μετατραπεί σε αντιγονικό στόχο.

Οι
περισσότερες απο αυτές τις βλάβες επιδιορθώνονται από διαδικασίες
εντοπισμού των ανωμαλιών και επιδιόρθωσής τους. Όταν η βλάβη είναι σε
μία βάση της έλικας και όχι και στην αντίστοιχή της ταυτόχρονα, τότε
φαίνεται ότι χρησιμοποιείται η καλή έλικα σαν πρότυπο για την
επιδιόρθωση.

Όταν δημιουργούνται βλάβες στο DΝΑ,
αν δεν μπορέσουν να διορθωθούν, συνήθως οδηγούν στον θάνατο του
κυττάρου, λόγω μη δυνατότητας πολλαπλασιασμού του. Ο θάνατος του
κυττάρου συμβαίνει σε εκείνες τις περιπτώσεις που στο κύτταρο είτε έχει
μειωθεί η παραγωγή ενέργειας απο καταστροφή μεγάλου μέρους μιτοχονδρίων
είτε έχουν γίνει τέτοιες βλάβες στοDNA που εμποδίζουν την παραγωγή απαραίτητων πρωτεϊνών ή της δυνατότητας αναδιπλασιασμού του.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι βλάβες στο DNA είναι
τέτοιες που δεν οδηγούν άμεσα στην απόπτωση, τον θάνατο του κυττάρου
αλλά αυτό οδηγείται σε μια κατάσταση που ονομάζεται γήρανση, που είναι
μη αναστρέψιμη, όπου δεν μπορεί να πολλαπλασιασθεί αλλά συνεχίζει για
ένα διάστημα ακόμη να λειτουργεί. (αυτή είναι μια κατάσταση διαφορετική
από τον κυτταρικό λήθαργο όπου δεν παραβλάπτεται ο πολλαπλασιασμός του
κυττάρου).

Σε
μια τρίτη περίπτωση μπορεί, συνήθως όταν σπάζουν και οι δύο έλικες στο
ίδιο σημείο οπότε μπορεί να γίνει ανακατάταξη του γονιδιώματος με
διασταυρώσεις των ελίκων, να δημιουργηθούν μεταλλάξεις που μερικές
να επιβιώσουν και να οδηγήσουν σε ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση. Να
ενεργοποιήσουν γονίδια που είναι σε αδράνεια ή να απενεργοποιήσουν
ογκοκατασταλτικά γονίδια ή να οδηγήσουν σε αλλαγή της κυτταρικής
λειτουργίας μέσα από την παραγωγή ειδικών πρωτεϊνών. Ή σύμφωνα με μια
άποψη, το κύτταρο, όταν έχουν συσσωρευθεί μεταλλάξεις, μπροστά στο
δίλλημα να πεθάνει ή να επιβιώσει με οποιοδήποτε τρόπο, επιλέγει το
δεύτερο.

Και τα μεταλλαγμένα κύτταρα, όπως και τα άλλα που έχουν υποστεί βλάβες στο DNA, συνήθως δεν επιβιώνουν επειδή εντοπίζονται απο το αμυντικό σύστημα του
οργανισμού. Αν όμως αυτό είναι κατεσταλμένο για διάφορους λόγους,
κυρίως αυτά τα τμήματά του που είναι υπεύθυνα για την κυτταρική όπως
ονομάζεται ανοσία, μπορεί να αποκτήσουν ένα πλεονέκτημα επιβίωσης σε
σχέση με τα υγιή κύτταρα και να συνεχίσουν να πολλαπλασιάζονται,
ουσιαστικά σε βάρος τους. Αυτό μπορεί να ενισχυθεί από άλλες συνθήκες
του οργανισμού, ορμονικές, χαμηλής άμυνας, τοξικότητας απο μεγάλο
οξειδωτικό φορτίο ή άλλους παράγοντες . Δηλαδή χρειάζεται και τα κύτταρα
αυτά να έχουν αποκτήσει πλεονέκτημα επιβίωσης απέναντι στα υγιή, αλλά
και να υπάρχει ευνοϊκό έδαφος στον οργανισμό για την επέκτασή τους.

Τα
καρκινικά κύτταρα, δηλαδή τα μεταλλαγμένα κύτταρα που επιβιώνουν,
αποκτώντας πλεονέκτημα απέναντι στα υγιή κύτταρα, είναι κύτταρα λιγότερο
διαφοροποιημένα από τα υγιή κύτταρα. Μάλιστα όσο λιγότερο
διαφοροποιημένα είναι τόσο και πιο επιθετική είναι η ανάπτυξή τους.
Είναι κύτταρα δηλαδή που επιστρέφουν σε πιο αρχέγονες μορφές
λειτουργίας, στις οποίες δεν λειτουργούν οι μηχανισμοί του
προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Γι αυτό και πολλές έρευνες
στράφηκαν στη λειτουργία της τελομεράσης, ενός ενζύμου που διορθώνει τα
άκρα του DNA, που
μετά από κάθε διαίρεση του κυττάρου βλάπτεται περισσότερο. Μια
λειτουργία όμως που είναι επιθυμητή για τα υγιή κύτταρα, η διόρθωση
δηλαδή των βλαβών του DNA, γι αυτό δεν φαίνεται σαν μια καλή ιδέα. Πιθανόν
όμως να έχει σχέση και με τη λειτουργία των μιτοχονδρίων επειδή ο
μηχανισμός του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου έχει σε μεγάλο βαθμό
σχέση με την εξάντληση των μιτοχονδρίων απο το οξειδωτικό στρες που
παράγεται στη διαδικασία παραγωγής ενέργειας, στην κύρια αερόβια οδό
παραγωγής ενέργειας από το κύτταρο, πέρα από το γεγονός ότι πολλά
οξειδωτικά μόρια που παράγονται σ’ αυτή την διαδικασία λειτουργούν και
σαν παράγοντες ανάπτυξης, διαφοροποίησης του κυττάρου. Υπάρχουν κάποιες
παρατηρήσεις ότι στα καρκινικά κύτταρα ενισχύεται ο αναερόβιος
μηχανισμός παραγωγής ενέργειας σε βάρος του αερόβιου. Ο αναερόβιος
μηχανισμός δεν παράγει ελεύθερες ρίζες με αποτέλεσμα να μην
καταστρέφεται το κύτταρο και να μετατρέπεται σε αθάνατο όπως είναι και
οι αναερόβιοι μικροοργανισμοί που ουσιαστικά διαιρούνται επ’ άπειρον και
όσο μεγαλύτερο είναι το ποσοστό της αναερόβιας παραγωγής να αποκτούν
και μεγαλύτερο πλεονέκτημα. Να επικρατούν δηλαδή εκείνες οι μεταλλάξεις
στο DNA ή
να ενεργοποιούνται γονίδια, που σε κανονικές συνθήκες είναι
κατεσταλμένα, που οδηγούν σε μια τέτοια μεταστροφή στη λειτουργία του
κυττάρου.

Μη
διαφοροποιημένα, άτυπα κύτταρα, διαφόρων επιπέδων χαμηλότερης
διαφοροποίησης, είναι όπως ξέρουμε και τα βλαστικά κύτταρα, τα οποία και
αυτά είναι αθάνατα, αποτελώντας κύτταρα εφεδρείες για την αναγέννηση
των διαφόρων ιστών όταν υπάρχει ανάγκη, προχωρώντας σε διαφοροποίηση
κάποιων κλώνων τους, όταν είναι ανάγκη. Μια διαδικασία που βρίσκεται
στον έλεγχο του οργανισμού. Στον καρκίνο για λόγους που δεν ξέρουμε
ακόμη, αυτός ο έλεγχος στα αδιαφοροποίητα κύτταρα χάνεται.

Τα
βλαστικά κύτταρα αποτελούν μία από τις σημαντικότερες ελπίδες της
ιατρικής για την αναγέννηση των ιστών του οργανισμού που έχουν
καταστραφεί, με την εμφύτευσή τους σ’ αυτούς και την διαφοροποίησή τους
σε κύτταρα του αντίστοιχου ιστού. Γι αυτό όμως ίσως γίνει αναφορά σε
επόμενη ανάρτηση. Η καλύτερη γνώση αυτών των διαδικασιών ίσως οδηγήσει
και σε καλύτερη κατανόηση της επικράτησης των καρκινικών κυττάρων σε
βάρος των υγιών.


Δ. ΠΕΤΡΙΔΗΣ