Διαφημίσεις
|
||||||||||||||||||||||||||||
Το
ακετυλοσαλικυλικό οξύ (acetylsalicylic acid, ASA), ευρύτερα
γνωστό ως ασπιρίνη (aspirin), είναι ένα από τα δημοφιλέστερα αναλγητικά
φάρμακα. Η παγκόσμια ετήσια κατανάλωση ασπιρίνης φτάνει περίπου τους 40.000
τόνους που αντιστοιχούν περίπου σε 120 δισεκατομμύρια ταμπλέτες των 300 mg [Αναφ. 2α]. Στις ΗΠΑ εκτιμάται
ότι η ετήσια κατανάλωση φτάνει του 16.000 τόνους.
Η ασπιρίνη
χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση μιας μεγάλης ποικιλίας προβλημάτων υγείας:
Ως γενικό αναλγητικό και αντιπυρετικό (2 έως 6 δισκία την ημέρα), ως προληπτικό
εγκεφαλικών θρομβώσεων (1 δισκίο την ημέρα), κατά του ρευματικού πυρετού και
κατά της αρθρίτιδας. Ακόμη, λαμβάνεται προληπτικά κατά των καρδιακών επεισοδίων.
χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση μιας μεγάλης ποικιλίας προβλημάτων υγείας:
Ως γενικό αναλγητικό και αντιπυρετικό (2 έως 6 δισκία την ημέρα), ως προληπτικό
εγκεφαλικών θρομβώσεων (1 δισκίο την ημέρα), κατά του ρευματικού πυρετού και
κατά της αρθρίτιδας. Ακόμη, λαμβάνεται προληπτικά κατά των καρδιακών επεισοδίων.
Το ευρύτατο φάσμα
φαρμακευτικών εφαρμογών της ασπιρίνης δυσκόλευε τη διερεύνηση του μηχανισμού
δράσης της και μόνο μετά το 1970 διατυπώθηκε η υπόθεση ότι η ασπιρίνη και τα
αντίστοιχα με αυτή φάρμακα παρεμποδίζουν τη σύνθεση ορισμένων ουσιών που
εμπλέκονται σε μηχανισμούς δημιουργίας πόνου και φλεγμονών [Αναφ. 2β].
|
Φυσικoχημ ικές ιδιότητες [Αναφ. 1]:
Εμφάνιση: ‘Αοσμοι μονοκλινείς ή βελονοειδείς λευκοί κρύσταλλοι.
Μοριακός τύπος: C9H8O4
Σχετική μοριακή μάζα: 180,16
Σημείο βρασμού: διασπάται
Σημείο τήξης: 135 ºC (με ταχεία θέρμανση, το τήγμα στερεοποιείται στους 118 ºC)
Πυκνότητα: 1,40 g/cm3
Διαλυτότητα στο νερό: 1 g στα 300 mL στους 25 ºC ή στα 100 mL στους 37 ºC
Σε άλλους διαλύτες: 1 g στα 5 mL αλκοόλης, στα 17 mL CHCl3 και στα 10-15 mL αιθέρα.
Διασπάται σε ζέον ύδωρ ή σε διαλύματα ισχυρών βάσεων.
Σταθερό στον ξηρό αέρα, υδρολύεται σταδιακά στον υγρό αέρα (αποκτά οσμή οξικού οξέος).
Σταθερά διάστασης (pKa) = 3,49 (25 ºC)
LD50 (σε ποντίκια): 1,1 – 1,5 g/kg. Δεν παρουσιάζει καρκινογόνο δράση και δεν παρουσιάζει αναπαραγωγική τοξικότητα.
|
 |
|
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ (Ασπιρίνη)
(2-ακετοξυβενζοϊκό οξύ)
Acetylsalicylic acid (Aspirin)
(2-acetoxybenzoic acid)
|
“Για
τη δημοσίευση αυτή αναφορικά με αυτήν την πολύτιμη ουσία, δεν έχω άλλα
κίνητρα, πέραν από την ελπίδα ότι μπορεί να τύχει μιας δίκαιης και
πλήρους δοκιμής σε κάθε της ποικιλία και σε κάθε περίπτωση και
κατάσταση, και ίσως κάποτε ο κόσμος να ωφεληθεί από αυτήν”
τη δημοσίευση αυτή αναφορικά με αυτήν την πολύτιμη ουσία, δεν έχω άλλα
κίνητρα, πέραν από την ελπίδα ότι μπορεί να τύχει μιας δίκαιης και
πλήρους δοκιμής σε κάθε της ποικιλία και σε κάθε περίπτωση και
κατάσταση, και ίσως κάποτε ο κόσμος να ωφεληθεί από αυτήν”
(Πάστορας Edmund Stone, 2 Ιουνίου 1763, ανακοίνωση ενώπιον της Royal Society, σχετικά με τις θεραπευτικές ιδιότητες του φλοιού της ιτιάς [Αναφ. 8β])
Ιστορική
διαδρομή της ανακάλυψης και χρήσης της ασπιρίνης [Αναφ. 3]
διαδρομή της ανακάλυψης και χρήσης της ασπιρίνης [Αναφ. 3]
Στην Παλαιά Διαθήκη γίνεται αναφορά
στις θεραπευτικές ιδιότητες της λεύκας. Ο πατέρας της ιατρικής Ιπποκράτης
(460-377 π.Χ.) χρησιμοποιούσε μια πικρή σκόνη από τον φλοιό της ιτιάς,
καθώς και αφέψημα
φύλλων ιτιάς ή λεύκας για να ανακουφίζει τους ασθενείς από τον πόνο και τον πυρετό. Εύποροι
ασθενείς της αρχαίας εποχής παράγγελναν αφεψήματα φλοιού λεύκας (ένα ζωμό που
παρασκεύαζαν με διαβροχή του φλοιού αυτών των δέντρων με ξύδι) για να
αντιμετωπίσουν ισχιαλγίες και πόνους αρθρίτιδας.
στις θεραπευτικές ιδιότητες της λεύκας. Ο πατέρας της ιατρικής Ιπποκράτης
(460-377 π.Χ.) χρησιμοποιούσε μια πικρή σκόνη από τον φλοιό της ιτιάς,
καθώς και αφέψημα
φύλλων ιτιάς ή λεύκας για να ανακουφίζει τους ασθενείς από τον πόνο και τον πυρετό. Εύποροι
ασθενείς της αρχαίας εποχής παράγγελναν αφεψήματα φλοιού λεύκας (ένα ζωμό που
παρασκεύαζαν με διαβροχή του φλοιού αυτών των δέντρων με ξύδι) για να
αντιμετωπίσουν ισχιαλγίες και πόνους αρθρίτιδας.
Ο μεγάλος ιατρός του Ελληνορωμαϊκού
κόσμου Κλαύδιος Γαληνός (129-199 μ.Χ.) μελέτησε τις αντισηπτικές
ιδιότητες των εκχυλισμάτων των φλοιών των δένδρων και τις θεραπευτικές τους
ιδιότητες σε τραύματα και έλκη. Φαρμακευτικά προϊόντα με βάση την ιτιά ή τη
λεύκα χρησιμοποιήθηκαν από τους Κινέζους, όπως επίσης και από τους Ινδιάνους της
Αμερικής για τη θεραπεία τραυμάτων, ρευματισμών, κρυολογημάτων και
πονοκεφάλου. Ο Πεδάνιος
Διοσκουρίδης (40-90 μ.Χ.) χορηγούσε εκχυλίσματα φύλλων λεύκας (σε μίγμα με πιπέρι και κρασί) για
την αντιμετώπιση των πόνων κωλικών. Ο Γάιος Πλίνιος Σεκούνδος (23-79
μ.Χ), στο σύγγραμμά του Naturalis Historia, αναφέρεται σε κάποιες ουσίες
(προφανώς παράγωγα του σαλικυλικού οξέος) που παρασκευάζονταν από σκόνη φλοιού
ιτιάς ή λεύκας.
κόσμου Κλαύδιος Γαληνός (129-199 μ.Χ.) μελέτησε τις αντισηπτικές
ιδιότητες των εκχυλισμάτων των φλοιών των δένδρων και τις θεραπευτικές τους
ιδιότητες σε τραύματα και έλκη. Φαρμακευτικά προϊόντα με βάση την ιτιά ή τη
λεύκα χρησιμοποιήθηκαν από τους Κινέζους, όπως επίσης και από τους Ινδιάνους της
Αμερικής για τη θεραπεία τραυμάτων, ρευματισμών, κρυολογημάτων και
πονοκεφάλου. Ο Πεδάνιος
Διοσκουρίδης (40-90 μ.Χ.) χορηγούσε εκχυλίσματα φύλλων λεύκας (σε μίγμα με πιπέρι και κρασί) για
την αντιμετώπιση των πόνων κωλικών. Ο Γάιος Πλίνιος Σεκούνδος (23-79
μ.Χ), στο σύγγραμμά του Naturalis Historia, αναφέρεται σε κάποιες ουσίες
(προφανώς παράγωγα του σαλικυλικού οξέος) που παρασκευάζονταν από σκόνη φλοιού
ιτιάς ή λεύκας.
Το 1757, ο ‘Αγγλος κληρικός
Edmund Stone έφερε
στο προσκήνιο τις θεραπευτικές ιδιότητες του φλοιού της ιτιάς. Γνώριζε ότι
πολλοί ενορίτες του, που έπασχαν από ρευματισμούς, χρησιμοποιούσαν εκχυλίσματά
του για να καταπραΰνουν τους πόνους της ασθένειας. Η πικρή γεύση του φλοιού του
θύμιζε τη γεύση του φλοιού του δένδρου του Περού, της Peruvian Cinchona
officinales (φαρμακευτική κιγχόνη), από τον οποίο παρασκεύαζαν ένα ακριβό
φάρμακο (κινίνη) για την αντιμετώπιση του πυρετού των πασχόντων από ελονοσία και
προφανώς υπέθετε κάποια συσχέτιση. Ο Stone παρουσίασε στη Βασιλική Εταιρεία
εργασία του πάνω στις αναλγητικές ιδιότητες αυτού των εκχυλισμάτων φλοιού ιτιάς,
η οποία κίνησε το ενδιαφέρον του ιατρικού κόσμου. Αναζητούσαν τότε ένα
αποτελεσματικό αναλγητικό φάρμακο για να αντικαταστήσουν με αυτό το λαύδανο
(οπιούχο παρασκεύασμα), το μοναδικό δραστικό αναλγητικό εκείνης της εποχής. Το
λαύδανο είχε πολλές παρενέργειες και η συχνή χρήση του οδηγούσε σε
εθισμό.
Edmund Stone έφερε
στο προσκήνιο τις θεραπευτικές ιδιότητες του φλοιού της ιτιάς. Γνώριζε ότι
πολλοί ενορίτες του, που έπασχαν από ρευματισμούς, χρησιμοποιούσαν εκχυλίσματά
του για να καταπραΰνουν τους πόνους της ασθένειας. Η πικρή γεύση του φλοιού του
θύμιζε τη γεύση του φλοιού του δένδρου του Περού, της Peruvian Cinchona
officinales (φαρμακευτική κιγχόνη), από τον οποίο παρασκεύαζαν ένα ακριβό
φάρμακο (κινίνη) για την αντιμετώπιση του πυρετού των πασχόντων από ελονοσία και
προφανώς υπέθετε κάποια συσχέτιση. Ο Stone παρουσίασε στη Βασιλική Εταιρεία
εργασία του πάνω στις αναλγητικές ιδιότητες αυτού των εκχυλισμάτων φλοιού ιτιάς,
η οποία κίνησε το ενδιαφέρον του ιατρικού κόσμου. Αναζητούσαν τότε ένα
αποτελεσματικό αναλγητικό φάρμακο για να αντικαταστήσουν με αυτό το λαύδανο
(οπιούχο παρασκεύασμα), το μοναδικό δραστικό αναλγητικό εκείνης της εποχής. Το
λαύδανο είχε πολλές παρενέργειες και η συχνή χρήση του οδηγούσε σε
εθισμό.
Κατά τη διάρκεια των Ναπολεόντειων
πολέμων (1803-1815), λόγω των ναυτικών αποκλεισμών, οι εισαγωγές κινίνης από τη Νότια Αμερική
είχαν περιοριστεί σημαντικά. Οι τιμές της κινίνης είχαν γίνει απαγορευτικές, και
έτσι αναζητούσαν εναλλακτικές πηγές της ή άλλα φάρμακα με ανάλογες αντιπυρετικές
ιδιότητες. Τότε ήταν περίπου που οι χημικοί και
φαρμακοποιοί άρχισαν να δείχνουν μεγάλο ενδιαφέρον για τις ιδιότητες των
εκχυλισμάτων του φλοιού της ιτιάς και λεύκας.
πολέμων (1803-1815), λόγω των ναυτικών αποκλεισμών, οι εισαγωγές κινίνης από τη Νότια Αμερική
είχαν περιοριστεί σημαντικά. Οι τιμές της κινίνης είχαν γίνει απαγορευτικές, και
έτσι αναζητούσαν εναλλακτικές πηγές της ή άλλα φάρμακα με ανάλογες αντιπυρετικές
ιδιότητες. Τότε ήταν περίπου που οι χημικοί και
φαρμακοποιοί άρχισαν να δείχνουν μεγάλο ενδιαφέρον για τις ιδιότητες των
εκχυλισμάτων του φλοιού της ιτιάς και λεύκας.
(α) Τα φύλλα και τα άνθη της ιτιάς. (β) Salix Alba “Tristis”: Λευκή “θλιμμένη” ιτιά, γνωστότερη ως Κλαίουσα. (γ) Κορμός της ιτιάς. Το 1829 ο Henri Leroux απομόνωσε 30 g σαλικίνης από 1,5 kg φλοιού ιτιάς.
 |
| (α) |
|
|
|
||
|
||||
Το 1828, στο Φαρμακολογικό Ινστιτούτο
του Μονάχου, ο Καθηγητής της Φαρμακευτικής Johann A. Buchner απομόνωσε από εκχύλισμα φλοιού ιτιάς μια πολύ μικρή
ποσότητα υποκίτρινης κρυσταλλικής ουσίας με έντονα πικρή γεύση την οποία ονόμασε
σαλικίνη (salicin) και διαπίστωσε ότι
η ουσία αυτή είχε αντιπυρετικές ιδιότητες. Οι Ιταλοί Brugnatelli και Fontana είχαν ήδη (1826) απομονώσει την ίδια ουσία αλλά σε
πολύ ακάθαρτη μορφή. Το 1829, ο Γάλλος Henri
Leroux (Παρίσι) κατάφερε να απομονώσει
30 γραμμάρια σαλικίνης από 1,5 κιλά φλοιού, ενώ το 1833 ο Emanuel
Merck (στο Darmstadt της Γερμανίας)
είχε καλύτερα αποτελέσματα στον καθαρισμό του εκχυλίσματος και διέθετε στο
εμπόριο καθαρή σαλικίνη ως αντιπυρετικό στη μισή τιμής της κινίνης.
Το 1838, ο Raffacle Piria (Σορβόννη, Παρίσι) υδρόλυσε τη σαλικίνη και ως
προϊόντα έλαβε ένα σάκχαρο και ένα αρωματικό παράγωγο, το οποίο με οξείδωση
μετέτρεψε σε κρυσταλλικό άχρωμο στερεό με όξινες ιδιότητες. Αυτήν τη νέα ουσία
ονόμασε σαλικυλικό οξύ, από τη λατινική ονομασία της ιτιάς: Salix alba. Το σαλικυλικό οξύ παρασκευάσθηκε σε
καθαρή μορφή και από άλλους χημικούς, που πειραματίζονταν με διάφορα εκχυλίσματα
φυτών και με φυτικά αιθέρια έλαια.
προϊόντα έλαβε ένα σάκχαρο και ένα αρωματικό παράγωγο, το οποίο με οξείδωση
μετέτρεψε σε κρυσταλλικό άχρωμο στερεό με όξινες ιδιότητες. Αυτήν τη νέα ουσία
ονόμασε σαλικυλικό οξύ, από τη λατινική ονομασία της ιτιάς: Salix alba. Το σαλικυλικό οξύ παρασκευάσθηκε σε
καθαρή μορφή και από άλλους χημικούς, που πειραματίζονταν με διάφορα εκχυλίσματα
φυτών και με φυτικά αιθέρια έλαια.
Το 1853, ο Καθηγητή Χημείας
Charles Gerhardt
(Montpellier
University) διαπίστωσε ότι θερμαίνοντας
το σαλικυλικό οξύ διασπάται σε φαινόλη και διοξείδιο του άνθρακα και συμπέρανε
ότι η δομή του περιελάμβανε έναν αρωματικό δακτύλιο, ένα καρβοξύλιο (-COOH) και
ένα φαινολικό υδροξύλιο (Ph-OH).
Charles Gerhardt
(Montpellier
University) διαπίστωσε ότι θερμαίνοντας
το σαλικυλικό οξύ διασπάται σε φαινόλη και διοξείδιο του άνθρακα και συμπέρανε
ότι η δομή του περιελάμβανε έναν αρωματικό δακτύλιο, ένα καρβοξύλιο (-COOH) και
ένα φαινολικό υδροξύλιο (Ph-OH).
|
Αριστερα: Ο Felix Hoffmann (1868 –
1946): Γερμανός χημικός ο οποίος συνέθεσε την ασπιρίνη (ακετυλοσαλικυλικό οξύ) στη φαρμακευτική βιομηχανία Bayer το 1895. Μέσον: Ο Heinrich Dreser (καθισμένος δεξιά, 1860 – 1924), ο επικεφαλής του εργαστηρίου Πειραματικής Φαρμακολογίας της Bayer (Elberfeld, Γερμανία). Δεξια: Από τις πρώτες φαρμακευτικές συσκευασίες της ασπιρίνης, η οποία υπήρξε το πρώτο φάρμακο που κυκλοφόρησε στη μορφή δισκίων. |
||
Λόγω των αντισηπτικών ιδιοτήτων του, το
σαλικυλικό οξύ και τα άλατά του άρχισαν να χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά
τροφίμων, αλλά η πικρή γεύση τους αποτελούσε βασικό μειονέκτημα. Ο Gerhardt προσπάθησε να αλλάξει ελαφρά τη
δομή του επιδρώντας με ακετυλοχλωρίδιο (δραστικό ακετυλιωτικό
αντιδραστήριο) στο άλας του σαλικυλικού οξέος με νάτριο. Αυτή υπήρξε η πρώτη
σύνθεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Η πειραματική διαδικασία κρίθηκε
τόσο δύσκολη, που ο ίδιος θεώρησε ότι το προϊόν δεν έχει πρακτική σημασία και η
ένωση αυτή ξεχάστηκε για αρκετά χρόνια. Παρόλα αυτά, το ίδιο το σαλικυλικό οξύ
παρέμεινε αρκετά δημοφιλές ως συντηρητικό και η παρασκευή σε μεγάλη κλίμακα
έγινε επιτακτική, αφού η παραγωγή του από φυτικά εκχυλίσματα δεν μπορούσε να
ανταποκριθεί στη συνεχώς αυξανόμενη ζήτηση.
Ο
“πονοκέφαλος” |
Το 1874, οι χημικοί Kolbe και Lautemann παρασκεύασαν το σαλικυλικό οξύ από φαινόλη,
διοξείδιο του άνθρακα και υδροξείδιο του νατρίου και ίδρυσαν την εταιρεία
Heyden
Chemical Company.
Μέχρι τότε το σαλικυλικό οξύ και τα άλατά του χρησιμοποιήθηκαν κυρίως ως
συντηρητικά σε τρόφιμα.
διοξείδιο του άνθρακα και υδροξείδιο του νατρίου και ίδρυσαν την εταιρεία
Heyden
Chemical Company.
Μέχρι τότε το σαλικυλικό οξύ και τα άλατά του χρησιμοποιήθηκαν κυρίως ως
συντηρητικά σε τρόφιμα.
Την ίδια χρονιά, γιατρός Thomas
MacLagan, στη Σκωτία, επανέφερε στο
προσκήνιο τις
αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες των παραγώγων του σαλικυλικού
οξέος και θεώρησε
ότι η χρήση της σαλικίνης είναι αποτελεσματική για ρευματικούς πυρετούς. Ο
Γερμανός γιατρός Soloman Stricker διαπίστωσε ότι αυτές οι ουσίες παρείχαν ικανοποιητικά αποτελέσματα για
τις θεραπευτικές πρακτικές που εφάρμοζε σε ασθενείς με διάφορα προβλήματα
πόνου.
MacLagan, στη Σκωτία, επανέφερε στο
προσκήνιο τις
αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες των παραγώγων του σαλικυλικού
οξέος και θεώρησε
ότι η χρήση της σαλικίνης είναι αποτελεσματική για ρευματικούς πυρετούς. Ο
Γερμανός γιατρός Soloman Stricker διαπίστωσε ότι αυτές οι ουσίες παρείχαν ικανοποιητικά αποτελέσματα για
τις θεραπευτικές πρακτικές που εφάρμοζε σε ασθενείς με διάφορα προβλήματα
πόνου.
Το 1895, ο Frederick
Bayer, ιδιοκτήτης της χημικής
βιομηχανίας Frederick Bayer & Company (αργότερα Bayer AG), που
αρχικά εξειδικευόταν στην παρασκευή συνθετικών χρωμάτων (1895), άρχισε να
ενδιαφέρεται για τη σύνθεση παραγώγων του σαλικυλικού οξέος με αναλγητικές και
αντιπυρετικές ιδιότητες, αλλά χωρίς την πικρή γεύση, την όξινη αντίδραση και τα
ανεπιθύμητα στομαχικά προβλήματα που προκαλούσε το ίδιο το οξύ και τα άλατά.
Ανέθεσε το θέμα αυτό σε ένα νεαρό χημικό, τον Felix Hoffmann που εργαζόταν στο Εργαστήριο Πειραματικής
Φαρμακολογίας της βιομηχανίας, διευθυντής του οποίου ήταν ο Heinrich Dreser. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο Hoffmann
είχε και ένα προσωπικό κίνητρο για την έρευνα αυτή. Ο πατέρας του έπασχε από
αρθρίτιδα και ελάμβανε καθημερινά σαλικυλικά άλατα για να περιορίσει τους πόνους
της ασθένειας, αλλά δεν του ήταν πλέον δυνατόν να συνεχίσει τη λήψη τους λόγω
των εμετών που του προκαλούσαν.
Bayer, ιδιοκτήτης της χημικής
βιομηχανίας Frederick Bayer & Company (αργότερα Bayer AG), που
αρχικά εξειδικευόταν στην παρασκευή συνθετικών χρωμάτων (1895), άρχισε να
ενδιαφέρεται για τη σύνθεση παραγώγων του σαλικυλικού οξέος με αναλγητικές και
αντιπυρετικές ιδιότητες, αλλά χωρίς την πικρή γεύση, την όξινη αντίδραση και τα
ανεπιθύμητα στομαχικά προβλήματα που προκαλούσε το ίδιο το οξύ και τα άλατά.
Ανέθεσε το θέμα αυτό σε ένα νεαρό χημικό, τον Felix Hoffmann που εργαζόταν στο Εργαστήριο Πειραματικής
Φαρμακολογίας της βιομηχανίας, διευθυντής του οποίου ήταν ο Heinrich Dreser. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο Hoffmann
είχε και ένα προσωπικό κίνητρο για την έρευνα αυτή. Ο πατέρας του έπασχε από
αρθρίτιδα και ελάμβανε καθημερινά σαλικυλικά άλατα για να περιορίσει τους πόνους
της ασθένειας, αλλά δεν του ήταν πλέον δυνατόν να συνεχίσει τη λήψη τους λόγω
των εμετών που του προκαλούσαν.
Το φυτό spiraea (σπειραία) στο οποίο
οφείλεται η ονομασία της ασπιρίνης. |
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ που
παρασκεύασαν (Αύγουστος 1897) δοκιμάστηκε σε χρυσόψαρα (η πρώτη δοκιμή φαρμάκου
σε ζώα) και διαπιστώθηκε ότι δεν είχε τοξικές ιδιότητες. Ο Bayer έστειλε το νέο
παράγωγο του σαλικυλικού οξέος στον Γερμανό ιατρό Kurt
Witthauer, ο οποίος το δοκίμασε σε 50
ασθενείς του και διαπίστωσε την αναλγητική, αντιπυρετική και αντιφλεγμονώδη
δράση του.
Το 1899, το φάρμακο κυκλοφόρησε με την
εμπορική ονομασία Aspirin. Η ονομασία προέρχεται από το
“a” για τη χημική ομάδα acetyl (ακετύλιο) και το “spir” από το
φυτό Spiraea ulmaria, από την οποία ελάμβαναν σαλικυλική αλδεΰδη που οξειδωνόταν
εύκολα προς σαλικυλικό οξύ (η αρχική Γερμανική ονομασία του ήταν
Spirsäure) και την κατάληξη
“in”, συνηθισμένη κατάληξη για τις φαρμακευτικές ουσίες [Αναφ.
3β].
εμπορική ονομασία Aspirin. Η ονομασία προέρχεται από το
“a” για τη χημική ομάδα acetyl (ακετύλιο) και το “spir” από το
φυτό Spiraea ulmaria, από την οποία ελάμβαναν σαλικυλική αλδεΰδη που οξειδωνόταν
εύκολα προς σαλικυλικό οξύ (η αρχική Γερμανική ονομασία του ήταν
Spirsäure) και την κατάληξη
“in”, συνηθισμένη κατάληξη για τις φαρμακευτικές ουσίες [Αναφ.
3β].
Το ακετυλοσαλικυλικό
οξύ είχε ήδη
παρασκευαστεί στο παρελθόν, οπότε η Bayer δεν μπορούσε κατοχυρώσει με πατέντα την
ίδια την ουσία. ‘Ετσι, κατοχύρωσε την εμπορική ονομασία και την παρασκευαστική
διεργασία. Συγχρόνως, τύπωσε 30.000 φυλλάδια (200 σελίδων), τα οποία έστειλε σε
όλους τους γιατρούς της Ευρώπης. ‘Ηταν η πρώτη φορά που πραγματοποιήθηκε
διαφημιστική εκστρατεία ενός φαρμάκου σε τόσο μεγάλη κλίμακα.
οξύ είχε ήδη
παρασκευαστεί στο παρελθόν, οπότε η Bayer δεν μπορούσε κατοχυρώσει με πατέντα την
ίδια την ουσία. ‘Ετσι, κατοχύρωσε την εμπορική ονομασία και την παρασκευαστική
διεργασία. Συγχρόνως, τύπωσε 30.000 φυλλάδια (200 σελίδων), τα οποία έστειλε σε
όλους τους γιατρούς της Ευρώπης. ‘Ηταν η πρώτη φορά που πραγματοποιήθηκε
διαφημιστική εκστρατεία ενός φαρμάκου σε τόσο μεγάλη κλίμακα.
Η ασπιρίνη έγινε αμέσως εξαιρετικά
δημοφιλής και οι πωλήσεις της αυξήθηκαν αστραπιαία σε όλο τον κόσμο. Οι μόνες
αρνητικές πλευρές του φαρμάκου ήταν κάποιες περιορισμένες γαστρεντερικές
διαταραχές. Η σημαντική επιτυχία του φαρμάκου οφειλόταν ακριβώς στο ότι ήταν
πολύ πιο ήπιο στο στομάχι, σε σχέση με το σαλικυλικό οξύ, η τοξικότητά του ήταν
περιορισμένη και είχε καλές αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες.
Από το 1915 η ασπιρίνη άρχισε να
διατίθεται χωρίς να είναι απαραίτητη ιατρική συνταγή (over-the-counter drug) και
σε μορφή δισκίων. Από το 1919 η Bayer έχασε την αποκλειστικότητα του ονόματος
της ασπιρίνης, στο γενικότερο πλαίσιο των πολεμικών αποζημιώσεων από την
ηττημένη Γερμανία προς τους νικητές συμμάχους.
δημοφιλής και οι πωλήσεις της αυξήθηκαν αστραπιαία σε όλο τον κόσμο. Οι μόνες
αρνητικές πλευρές του φαρμάκου ήταν κάποιες περιορισμένες γαστρεντερικές
διαταραχές. Η σημαντική επιτυχία του φαρμάκου οφειλόταν ακριβώς στο ότι ήταν
πολύ πιο ήπιο στο στομάχι, σε σχέση με το σαλικυλικό οξύ, η τοξικότητά του ήταν
περιορισμένη και είχε καλές αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες.
Από το 1915 η ασπιρίνη άρχισε να
διατίθεται χωρίς να είναι απαραίτητη ιατρική συνταγή (over-the-counter drug) και
σε μορφή δισκίων. Από το 1919 η Bayer έχασε την αποκλειστικότητα του ονόματος
της ασπιρίνης, στο γενικότερο πλαίσιο των πολεμικών αποζημιώσεων από την
ηττημένη Γερμανία προς τους νικητές συμμάχους.
Το 1948 ο ιατρός Lawrence Craven, στην Καλιφόρνια,
διαπίστωσε ότι σε 400 άντρες στους οποίους είχε χορηγήσει ασπιρίνη, δεν
παρουσιάστηκαν καρδιακά επεισόδια και πρότεινε σε όλους τους ασθενείς και τους
συναδέλφους του να λαμβάνουν “μία ασπιρίνη την ημέρα” για να μειώσουν δραματικά
τις πιθανότητες καρδιακών επεισοδίων.
διαπίστωσε ότι σε 400 άντρες στους οποίους είχε χορηγήσει ασπιρίνη, δεν
παρουσιάστηκαν καρδιακά επεισόδια και πρότεινε σε όλους τους ασθενείς και τους
συναδέλφους του να λαμβάνουν “μία ασπιρίνη την ημέρα” για να μειώσουν δραματικά
τις πιθανότητες καρδιακών επεισοδίων.
Από τη δεκαετία του 1970 και μετά οι επιστήμονες άρχισαν να
κατανοούν τον μηχανισμό δράσης της ασπιρίνης, ο οποίος συνοψίζεται στην
παρεμποδιστική της δράση στον σχηματισμό προσταγλανδινών, ουσιών που εμπλέκονται
σε πυρετικές φλεγμονώδεις καταστάσεις. Σήμερα η διευρεύνηση αυτή συνεχίζεται
αμείωτη και έχει οδηγήσει στην ανακάλυψη νέων εφαρμογών της ίδιας της ασπιρίνης,
αλλά και στη σύνθεση νέων και αποτελεσματικότερων φαρμάκων με ανάλογες
ιδιότητες.
κατανοούν τον μηχανισμό δράσης της ασπιρίνης, ο οποίος συνοψίζεται στην
παρεμποδιστική της δράση στον σχηματισμό προσταγλανδινών, ουσιών που εμπλέκονται
σε πυρετικές φλεγμονώδεις καταστάσεις. Σήμερα η διευρεύνηση αυτή συνεχίζεται
αμείωτη και έχει οδηγήσει στην ανακάλυψη νέων εφαρμογών της ίδιας της ασπιρίνης,
αλλά και στη σύνθεση νέων και αποτελεσματικότερων φαρμάκων με ανάλογες
ιδιότητες.
Παλιές διαφημίσεις της
Bayer για την ασπιρίνη. Αξίζει να παρατηρηθεί ότι στην πρώτη, μαζί με την
ασπιρίνη, διαφημίζεται και η ηρωίνη ως καταπραϋντικό φάρμακο για τον
βήχα.
Bayer για την ασπιρίνη. Αξίζει να παρατηρηθεί ότι στην πρώτη, μαζί με την
ασπιρίνη, διαφημίζεται και η ηρωίνη ως καταπραϋντικό φάρμακο για τον
βήχα.
Σύνθεση του σαλικυλικού και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος
Adolf Wilhelm Hermann
Kolbe (1818 – 1884). Γερμανός χημικός στον οποίον οφείλεται η σύγχρονη μέθοδος παρασκευής σαλικυλικού οξέος. Γνωστός και για την ηλεκτροχημική σύνθεση αλκανίων (αντίδραση Kolbe) |
Το σαλικυλικό οξύ (ο-υδροξυ-βενζοϊκό οξύ)
παρασκευάζεται σε ποσότητες της τάξης των 60 χιλιάδων τόνων ετησίως με τη μέθοδο
Kolbe και με πρώτη ύλη την πάμφθηνη φαινόλη, ένα από τα προϊόντα
απόσταξης της λιθανθρακόπισσας [Αναφ.
4α]. Φαινολικό νάτριο αντιδρά σε υψηλή θερμοκρασία
(125
ºC) και πίεση (100 atm) με διοξείδιο του άνθρακα και το
παραγόμενο σαλικυλικό νάτριο με θειικό οξύ παρέχει σαλικυλικό οξύ, σύμφωνα με
την ακόλουθη αντίδραση που είναι γνωστή ως αντίδραση Kolbe-Schmitt [Αναφ. 4β]:
Αντίδραση Kolbe –
Schmitt
Schmitt
Εάν αντί NaOH χρησιμοποιηθεί ΚΟΗ, ευνοείται ο σχηματισμός
κυρίως π-υδροξυ-βενζοϊκού οξέος, το οποίο χρησιμεύει για την παρασκευή των
ονομαζόμενων παραβενίων (parabens), δηλαδή εστέρων του π-υδροξυ-βενζοϊκού
οξέος με διάφορες αλκοόλες. Τα παραβένια χρησιμοποιούνται ευρύτατα ως βιοκτόνα
και συντηρητικά ειδών προσωπικής υγιεινής.
κυρίως π-υδροξυ-βενζοϊκού οξέος, το οποίο χρησιμεύει για την παρασκευή των
ονομαζόμενων παραβενίων (parabens), δηλαδή εστέρων του π-υδροξυ-βενζοϊκού
οξέος με διάφορες αλκοόλες. Τα παραβένια χρησιμοποιούνται ευρύτατα ως βιοκτόνα
και συντηρητικά ειδών προσωπικής υγιεινής.
Η σύνθεση της ασπιρίνης γίνεται με
πρώτη ύλη το σαλικυλικό οξύ και οξικό ανυδρίτη, ο οποίος ακετυλιώνει το
φαινολικό υδροξύλιο του μορίου του. Μικρές ποσότητες θειϊκού ή φωσφορικού οξέος
καταλύουν την αντίδραση. Η παρασκευή αυτή είναι εξαιρετικά εύκολη και αποτελεί
συνηθισμένη πειραματική άσκηση σε εργαστήρια Οργανικής Χημείας προπτυχιακών
φοιτητών.
πρώτη ύλη το σαλικυλικό οξύ και οξικό ανυδρίτη, ο οποίος ακετυλιώνει το
φαινολικό υδροξύλιο του μορίου του. Μικρές ποσότητες θειϊκού ή φωσφορικού οξέος
καταλύουν την αντίδραση. Η παρασκευή αυτή είναι εξαιρετικά εύκολη και αποτελεί
συνηθισμένη πειραματική άσκηση σε εργαστήρια Οργανικής Χημείας προπτυχιακών
φοιτητών.
‘Οπως προαναφέρθηκε, κατά την
παλαιότερη σύνθεση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος από τον Gerhardt χρησιμοποιήθηκε ακετυλοχλωρίδιο
(CH3COCl), το οποίο είναι δραστικότατο ακετυλιωτικό μέσο, αλλά συγχρόνως
είναι υγρό πολύ πιο πτητικό (σ.ζ. 52
ºC) από
τον οξικό ανυδρίτη (σ.ζ. 139 ºC), γεγονός που το καθιστά
εργαστηριακά πιο δύσχρηστο.
|
Μια ματιά σε
διάφορα παράγωγα του σαλικυλικού οξέος.
Στη φύση έχει διαπιστωθεί η παρουσία πολλών
παραγώγων του σαλικυλικού οξέος και πλήθος άλλων έχουν παρασκευαστεί στο εργαστήριο. Οι χαρακτηριστικές τους ιδιότητες και οι χρήσεις του σαλικυλικού οξέος και διάφορων από τα πιο γνωστά παράγωγά του αναφέρονται συνοπτικά στη συνέχεια: 
Σαλικυλικό οξύ:
Σε παλαιά ελληνικά συγγράμματα Χημείας αναφέρεται και ως ιτεϋλικό οξύ. Βελονοειδείς κρύσταλλοι, σ.τ. 157-159 ºC. 1 g διαλύεται στα 460 mL νερού. Ερεθίζει το δέρμα, χρησιμοποιήθηκε ως συντηρητικό τροφών (η χρήση του πλέον έχει απαγορευτεί στις περισσότερες χώρες). Χρησιμοποιείται σε ορισμένα φαρμακευτικά σκευάσματα εξωτερικής χρήσης (τυλοφθόρα) και κυρίως για την παρασκευή παραγώγων του.  Σαλικίνη:Γλυκοζίτης της σαλικυλικής αλκοόλης αλκοόλης με β-γλυκόζη. Κρυσταλλική ουσία σ.τ. 199-202 ºC. 1 g διαλύεται σε 23 mL νερού. Το κύριο σαλικυλικό παράγωγο του φλοιού της ιτιάς. Χορηγήθηκε στο παρελθόν ως αντιρρευματικό και αναλγητικό. ‘Εχει έντονα πικρή γεύση.
Σαλικυλική αλκοόλη:
Κρυσταλλική ουσία σ.τ. 86-87 ºC.1 g διαλύεται σε 15 mL νερού. Προϊόν υδρόλυσης της σαλικίνης. Γνωστή και ως σαλιγενίνη. Χρησιμοποιήθηκε ως τοπικό αναισθητικό.
Σαλικυλική αλδεΰδη: Ελαιώδες
άχρωμο υγρό οσμής πικραμυγδάλου, σ.ζ. 196-197 ºC. Ελάχιστα διαλυτό στο νερό. Χρησιμοποιείται στην αρωματοποιία και στην οργανική σύνθεση.
Σαλικυλαμίδιο: Λευκή
κρυσταλλική ουσία σ.τ. 140 ºC. Χρησιμοποιείται σε ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα ως αναλγητικό και αντιπυρετικό.
Σαλικυλικός μεθυλεστέρας:
Ελαιώδες άχρωμο (κιτρινίζει κατά την παραμονή) υγρό με χαρακτηριστική, μάλλον ευχάριστη οσμή (σε μικρές συγκεντρώσεις), σ.ζ. 220-224 ºC. Βρίσκεται σε διάφορα αιθέρια έλαια. Χρησιμοποιείται ευρύτατα σε διάφορα αναλγητικά και αντιφλεγμονώδη σκευάσματα (αλοιφές, όπως το κάποτε δημοφιλές αναλγητικό σκεύασμα για εντριβές Sloan’s), στα οποία προσδίδει την τελείως χαρακτηριστική οσμή του. Δρα ως φλογιστικό (rubefacient), δηλ. προκαλεί τοπική υπεραιμία (κοκκίνισμα του δέρματος).
Σαλικυλικός φαινυλεστέρας:
Εύτηκτη κρυσταλλική ουσία σ.τ. 41-43 ºC. ‘Εχει χρησιμοποιηθεί ως αναλγητικό και αντιπυρετικό (γνωστό ως Salol) και ως αντιηλιακό. Επίσης χρησιμοποιήθηκε ως πρόσθετο σε έγχρωμα πλαστικά για να περιορίσει τον αποχρωματισμό τους υπό την επίδραση του ηλιακού φωτός.
Ακετυλοσαλικυλικό οξύ:
Κρυσταλλική ουσία σ.τ. 135 ºC. Το ευρύτερα χρησιμοποιούμενο παράγωγο του σαλικυλικού οξέος. Η γνωστή ασπιρίνη. |
||||
Σταθερότητα
του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα φαρμακευτικά σκευάσματα
του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στα φαρμακευτικά σκευάσματα
Επίδραση του pH στη
σταθερά ταχύτητας υδρόλυ- σης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, στους 17 ºC [Αναφ. 5] |
Το
ακετυλοσαλικυλικό οξύ υδρολύεται εύκολα σε αλκαλικό περιβάλλον, όπως και σε ζέον
ύδωρ προς τα συστατικά του, δηλ. σαλικυλικό οξύ και οξικό οξύ. Υδρολύεται αργά
υπό την επίδραση της υγρασίας και είναι χαρακτηριστική η οσμή ξυδιού (από το
οξικό οξύ) δισκίων ασπιρίνης που έχουν εκτεθεί σε υγρασία για μεγάλα χρονικά
διαστήματα. Η διάσπαση αυτή είναι ανεπιθύμητη λόγω του σχηματιζόμενου
σαλικυλικού οξέος, το οποίο μπορεί να προκαλέσει γαστρικές διαταραχές.
Σε υδατικά
διαλύματα το ακετυλοσαλικυλικό οξύ εμφανίζει τη μεγαλύτερη σταθερότητα στην
περιοχή pH 2 έως 3 και υδρολύεται ταχύτατα σε pH μικρότερα από 2 ή μεγαλύτερα
από 8 όπως φαίνεται στο παραπλεύρως διάγραμμα (μετρήσεις στους 17
ºC) [Αναφ.
5]. Από το διάγραμμα μπορεί να εκτιμηθεί ότι η σταθερά ταχύτητας
της υδρόλυσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε pH 7 είναι περίπου 0,1
d-1, που αντιστοιχεί σε χρόνο ημιζωής περίπου 7
ημερών.
διαλύματα το ακετυλοσαλικυλικό οξύ εμφανίζει τη μεγαλύτερη σταθερότητα στην
περιοχή pH 2 έως 3 και υδρολύεται ταχύτατα σε pH μικρότερα από 2 ή μεγαλύτερα
από 8 όπως φαίνεται στο παραπλεύρως διάγραμμα (μετρήσεις στους 17
ºC) [Αναφ.
5]. Από το διάγραμμα μπορεί να εκτιμηθεί ότι η σταθερά ταχύτητας
της υδρόλυσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε pH 7 είναι περίπου 0,1
d-1, που αντιστοιχεί σε χρόνο ημιζωής περίπου 7
ημερών.
Το
ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά τη λήψη υπόκειται σε υδρόλυση κυρίως στο ελαφρά
αλκαλικό περιβάλλον των εντέρων, απ’ όπου και απορροφάται.
ακετυλοσαλικυλικό οξύ κατά τη λήψη υπόκειται σε υδρόλυση κυρίως στο ελαφρά
αλκαλικό περιβάλλον των εντέρων, απ’ όπου και απορροφάται.
Πειράματα υδρόλυσης του
ακετυλοσαλικυλικού οξέος με νερό ισοτοπικά εμπλουτισμένο σε οξυγόνο-18, έδειξαν
ότι το παραγόμενο σαλικυλικό οξύ δεν περιέχει Ο-18, γεγονός που ενισχύει την
υπόθεση υδρόλυσης μέσω ενδομοριακής πυρηνόφιλης κατάλυσης [Αναφ. 5γ].
ακετυλοσαλικυλικού οξέος με νερό ισοτοπικά εμπλουτισμένο σε οξυγόνο-18, έδειξαν
ότι το παραγόμενο σαλικυλικό οξύ δεν περιέχει Ο-18, γεγονός που ενισχύει την
υπόθεση υδρόλυσης μέσω ενδομοριακής πυρηνόφιλης κατάλυσης [Αναφ. 5γ].
‘Εχειπραγματοποιηθεί μεγάλος αριθμός μελετών πάνω στους παράγοντες που μπορούν
ανασχέσουν ή να επιταχύνουν την υδρόλυση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε
φαρμακευτικά σκευάσματα. Εξετάστηκε η επίδραση των διαφόρων εκδόχων αλλά και
άλλων φαρμακευτικών ουσιών σε μικτά σκευάσματα [Αναφ. 6]. Σύμφωνα με την Αμερικανική Φαρμακοποιία η
μέγιστη επιτρεπτή περιεκτικότητα φαρμακευτικών σκευασμάτων ασπιρίνης σε
σαλικυλικό οξύ, ανάλογα με τον τύπο τους κυμαίνεται από 0,3% έως 3% [Αναφ. 6δ].
Μικροποσότητες ελεύθερου σαλικυλικού
οξέος σε φαρμακευτικά σκευάσματα ασπιρίνης ανιχνεύονται εύκολα με αντίδραση με
όξινο διάλυμα νιτρικού σιδήρου(ΙΙΙ). Ο τρισθενής σίδηρος αντιδρά μόνο με το
ελεύθερο σαλικυλικό οξύ παρέχοντας σύμπλοκο έντονα ιώδους χρώματος. Ο ποσοτικός
προσδιορισμός του σαλικυλικού στα φαρμακευτικά σκευάσματα πραγματοποιείται με
υγροχρωματογραφία. Ο προσδιορισμός ιχνών σαλικυλικού οξέος σε δείγματα
ακετυλοσαλικυλικού είναι σχετικά δύσκολος, αφού με τη διάλυση του προς ανάλυση
δείγματος σε νερό αρχίζει αμέσως και η υδρόλυσή του. Για να αποφευχθεί η
υδρόλυση του ακετυλοσαλικυλικού οξεός των δειγμάτων χρησιμοποιείται ως διαλύτης
ακετονιτρίλιο με μικρό ποσοστό (1%) μυρμηκικού οξέος [Αναφ. 6ε].
οξέος σε φαρμακευτικά σκευάσματα ασπιρίνης ανιχνεύονται εύκολα με αντίδραση με
όξινο διάλυμα νιτρικού σιδήρου(ΙΙΙ). Ο τρισθενής σίδηρος αντιδρά μόνο με το
ελεύθερο σαλικυλικό οξύ παρέχοντας σύμπλοκο έντονα ιώδους χρώματος. Ο ποσοτικός
προσδιορισμός του σαλικυλικού στα φαρμακευτικά σκευάσματα πραγματοποιείται με
υγροχρωματογραφία. Ο προσδιορισμός ιχνών σαλικυλικού οξέος σε δείγματα
ακετυλοσαλικυλικού είναι σχετικά δύσκολος, αφού με τη διάλυση του προς ανάλυση
δείγματος σε νερό αρχίζει αμέσως και η υδρόλυσή του. Για να αποφευχθεί η
υδρόλυση του ακετυλοσαλικυλικού οξεός των δειγμάτων χρησιμοποιείται ως διαλύτης
ακετονιτρίλιο με μικρό ποσοστό (1%) μυρμηκικού οξέος [Αναφ. 6ε].
 Τι επιπλέον μπορεί να περιέχει ένα δισκίο ασπιρίνης [Αναφ. 6στ]
Σχεδόν ποτέ ένα δισκίο
φαρμάκου δεν αποτελείται κατά 100% από από την δραστική ουσία. Μάλιστα, συχνά η τελευταία είναι αποτελεί μικρό μόνο ποσοστό του βάρους ενός δισκίου. Τα πέραν της δραστικής φαρμακευτικής ουσίας υλικά είναι τα έκδοχα (excipients), που δρουν ως πληρωτικά και συνδετικά υλικά και κρατούν σταθερά το δισκίο στο επιθυμητό μέγεθος και σχήμα. ‘Αλλα έκδοχα προσδίδουν ευχάριστη γεύση, άλλα χρησιμοποιούνται επίσης και για τον χρωματισμό του δισκίου. Συχνά, τα έκδοχα περιέχουν και ουσίες που προλαμβάνουν τη διάσπαση της φαρμακευτικής ουσίας και άλλοτε ρυθμίζουν την “απελευθέρωση” ή τον ρυθμό και τον τρόπο “πρόσληψής” της από τον οργανισμό.
Στην περίπτωση της
ασπιρίνης, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ συνήθως αναμιγνύεται με άμυλο και λίγο νερό. Συχνά προστίθενται και πολυυδροξυαλκοόλες (μαννιτόλη, σορβιτόλη) ή σάκχαρα (λακτόζη, σακχαρόζη) ή συνθετικές γλυκαντικές ύλες (σακχαρίνη) και αρωματικές ουσίες, που βοηθούν στην ταχύτερη διάλυση του δισκίου στο νερό, του προσδίδουν πιο ευχάριστη γεύση κατά τη μάσηση (παιδικές ασπιρίνες). ‘Αλλα υλικά δρουν ως λιπαντικά (lubricants) τα οποία βοηθούν στο να αποφευχθεί η συγκόλληση των δισκίων στα διάφορα μηχανήματα κατά την παρασκευή τους. Τέτοια υλικά είναι υδρογονωμένα φυτικά έλαια, στεαρικό οξύ και στεαρικά άλατα και ο τάλκης. |
Μεταβολισμός
του
ακετυλοσαλικυλικού οξέος
Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ως ασθενές οξύ, ιοντίζεται ελάχιστα στοστομάχι μετά από την κατάποση του δισκίου. Η διαλυτότητά του είναι μικρή στις
όξινες συνθήκες του στομάχου (pH<1), γεγονός που επιβραδύνει την απορρόφηση
υψηλών δόσεων για 8-24 ώρες. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ διασπάται προς σαλικυλικό
οξύ και απορροφάται γρήγορα από το λεπτό έντερο, λόγω του ελαφρά αλκαλικού
περιβάλλοντος (pH περίπου 8). Ωστόσο, σε περιπτώσεις εφάπαξ λήψης τοξικής δόσης
ασπιρίνης (π.χ. σε περιπτώσεις απόπειρας αυτοκτονίας), η απορρόφηση είναι
βραδεία και τα επίπεδα του σαλικυλικού οξέος στο πλάσμα του αίματος αυξάνουν για
24 ώρες μετά τη λήψη, γεγονός που αφήνει κάποια χρονικά περιθώρια
ιατρικής επέμβασης (με πλύση στομάχου).
Η ασπιρίνη, κατά
50 έως 80%, δεσμεύεται από πρωτεΐνες του αίματος, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό
παραμένει ενεργό σε ιοντισμένη κατάσταση. Ο κορεσμός των θέσεων σύνδεσης των
πρωτεϊνών με σαλικυλικό οξύ οδηγεί στη απελευθέρωση της ασπιρίνης στο αίμα και
αυξάνει την τοξικότητα.
50 έως 80%, δεσμεύεται από πρωτεΐνες του αίματος, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό
παραμένει ενεργό σε ιοντισμένη κατάσταση. Ο κορεσμός των θέσεων σύνδεσης των
πρωτεϊνών με σαλικυλικό οξύ οδηγεί στη απελευθέρωση της ασπιρίνης στο αίμα και
αυξάνει την τοξικότητα.
Το 80% της
θεραπευτικής δόσης του σαλικυλικού οξέος μεταβολίζεται στο ήπαρ. Συνδέεται με το
αμινοξύ γλυκίνη σχηματίζοντας σαλικυλουρικό οξύ, ενώ σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ οδηγεί σε
σαλικυλικά και ακυλο- και φαινολο-παράγωγα του γλυκουρονικού οξέος. Το
γλυκουρονικό οξύ συνδέεται εύκολα με διάφορες τοξικές ουσίες και βοηθά στην
απομάκρυνσή τους από τον οργανισμό μέσω των νεφρών. Τα σαλικυλικά απεκκρίνονται κυρίως
από τα νεφρά ως σαλικυλουρικό οξύ (75%), ελεύθερο σαλικυλικό οξύ (10%),
σαλικυλικά φαινολικά (10%) και ακυλικά (5%) παράγωγα του γλυκουρονικού οξέος και
γεντισικό οξύ (<1%) [Αναφ.
7].
θεραπευτικής δόσης του σαλικυλικού οξέος μεταβολίζεται στο ήπαρ. Συνδέεται με το
αμινοξύ γλυκίνη σχηματίζοντας σαλικυλουρικό οξύ, ενώ σύνδεση με γλυκουρονικό οξύ οδηγεί σε
σαλικυλικά και ακυλο- και φαινολο-παράγωγα του γλυκουρονικού οξέος. Το
γλυκουρονικό οξύ συνδέεται εύκολα με διάφορες τοξικές ουσίες και βοηθά στην
απομάκρυνσή τους από τον οργανισμό μέσω των νεφρών. Τα σαλικυλικά απεκκρίνονται κυρίως
από τα νεφρά ως σαλικυλουρικό οξύ (75%), ελεύθερο σαλικυλικό οξύ (10%),
σαλικυλικά φαινολικά (10%) και ακυλικά (5%) παράγωγα του γλυκουρονικού οξέος και
γεντισικό οξύ (<1%) [Αναφ.
7].
Sir John
Robert Vane (1927-2004). ‘Αγγλος φαρ-μακολόγος που ανακάλυψε τον μηχανισμό δράσης της ασπιρίνης. Τιμήθηκε με το Βραβείο Nobel ιατρικής το 1982. |
Μηχανισμός
φαρμακολογικής δράσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος
φαρμακολογικής δράσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος
Ομηχανισμός φαρμακολογικής δράσης της ασπιρίνης έγινε γνωστός το 1971 με τις
μελέτες του φαρμακολόγου John Robert Vane (Βασιλικό Κολλέγιο Χειρούργων, Royal College of Surgeons, Λονδίνο). Ο Vane έδειξε ότι η ασπιρίνη καταστέλλει
την παραγωγή των προσταγλανδινών και των θρομβοξανίων. Μαζί με
τους βιοχημικούς Sune K. Bergström
και Bengt I. Samuelsson τιμήθηκε με το βραβείο Nobel φυσιολογίας ή ιατρικής το 1982 “για τις
ανακαλύψεις τους αναφορικά με τις προσταγλανδίνες και τις σχετικές βιολογικώς
ενεργές ουσίες” [Αναφ. 8].
Προστανοειδή. Οι προσταγλανδίνες μαζί με τα
θρομβοξάνια και τα λευκοτριένια, είναι συλλογικώς γνωστά ως προστανοειδή
(prostanoids). Τα προστανοειδή αποτελούν ομάδα χημικών λιπαρών οξέων, με
οξυγονούχες ομάδες και χαρακτηριστικούς πενταμελείς ή εξαμελείς δακτυλίους και
έχουν μεγάλη βιολογική σημασία. Αποτελούν υποκατηγορία των εικοσανοειδών
(ακόρεστα οξέα με 20 άτομα άνθρακα) και παράγονται στον οργανισμό με
ενζυματική οξείδωση ενός ω-6 πολυακόρεστου C-20 λιπαρού οξέος, του
αραχιδονικού οξέος (5,8,11,14-εικοσα-τετραεν-οϊκό οξύ, με όλους τους διπλούς δεσμούς cis),
το οποίο βρίσκεται υπό τη μορφή φωσφολιποειδών στις μεμβράνες των κυττάρων.
θρομβοξάνια και τα λευκοτριένια, είναι συλλογικώς γνωστά ως προστανοειδή
(prostanoids). Τα προστανοειδή αποτελούν ομάδα χημικών λιπαρών οξέων, με
οξυγονούχες ομάδες και χαρακτηριστικούς πενταμελείς ή εξαμελείς δακτυλίους και
έχουν μεγάλη βιολογική σημασία. Αποτελούν υποκατηγορία των εικοσανοειδών
(ακόρεστα οξέα με 20 άτομα άνθρακα) και παράγονται στον οργανισμό με
ενζυματική οξείδωση ενός ω-6 πολυακόρεστου C-20 λιπαρού οξέος, του
αραχιδονικού οξέος (5,8,11,14-εικοσα-τετραεν-οϊκό οξύ, με όλους τους διπλούς δεσμούς cis),
το οποίο βρίσκεται υπό τη μορφή φωσφολιποειδών στις μεμβράνες των κυττάρων.
Το αραχιδονικό
οξύ έχει ιδιαίτερη βιοχημική σημασία και είναι κύριος φλεγμονογόνος
παράγοντας. Αν η μεμβράνη ενός κυττάρου υποστεί κάποια βλάβη (π.χ. από
τραυματισμό ή μόλυνση), από αυτήν εκλύονται φωσφολιποειδή, τα οποία διασπώνται
ενζυματικά και απελευθερώνουν αραχιδονικό οξύ, το οποίο με τη σειρά του
οξειδώνεται ενζυματικά σχηματίζοντας μια ποικιλία
προστανοειδών.
οξύ έχει ιδιαίτερη βιοχημική σημασία και είναι κύριος φλεγμονογόνος
παράγοντας. Αν η μεμβράνη ενός κυττάρου υποστεί κάποια βλάβη (π.χ. από
τραυματισμό ή μόλυνση), από αυτήν εκλύονται φωσφολιποειδή, τα οποία διασπώνται
ενζυματικά και απελευθερώνουν αραχιδονικό οξύ, το οποίο με τη σειρά του
οξειδώνεται ενζυματικά σχηματίζοντας μια ποικιλία
προστανοειδών.
 |
1. Κάποιες
προσταγλανδίνες μπορεί να συμμετέχουν στη μνήμη και άλλες εγκεφαλικές λειτουργίες
2.
Ορισμένες προσταγλανδίνες ευαισθητοποιούν τις νευρικές απολήξεις και μεταδίδουν τον πόνο στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό
3. Δύο
προσταγλανδίνες χαλαρώνουν τους μυς των πνευμόνων και μία άλλη τους συστέλλει
4. Δύο
προσταγλανδίνες προστατεύουν τα εσωτερικά τοιχώματα του στομάχου
5. Ορισμένες προσταγλανδίνες
διαστέλλουν τα μικρά αιμοφόρα αγγεία, γεγονός που οδηγεί σε κοκκίνισμα του δέρματος και μια αίσθηση καύσου που συνοδεύει κάθε φλεγμονή
6. Δύο προσταγλανδίνες συστέλλουν
τους μυς της μήτρας, ενώ μία άλλη τους χαλαρώνει.
7. Δύο προσταγλανδίνες αυξάνουν τη
ροή αίματος στους νεφρούς. |
Τα προστανοειδή εμπλέκονται σε μεγάλο
αριθμό παθοφυσιολογικών λειτουργιών, όπως οι φλεγμονές, η αιμόσταση, η
θερμόσταση, η θρόμβωση, η κυτταροπροστασία, η εξέλκωση και η νεφρική ανεπάρκεια
[Αναφ. 9].
Οι προσταγλανδίνες
(prostaglandins, PG) είναι τυπικά προστανοειδή. Το όνομά τους προέρχεται από το
prostate + gland (προστατικός αδένας) επειδή αρχικά πίστευαν ότι
παράγονται στον προστάτη. Σήμερα είναι γνωστό ότι παράγονται σε πολλούς ιστούς
του οργανισμού. Οι προσταγλανδίνες δρουν ως “επιτόπιες ορμόνες”, δηλ. ορμόνες
που παράγονται και δρουν στο σημείο που εμφανίζεται κάποια βλάβη. Εμπλέκονται σε
πλήθος λειτουργιών στο σώμα, όπως στη διάδοση του πόνου προς τον εγκέφαλο, στη
θερμόσταση και στις φλεγμονές. Τυπική συγκέντρωση της προσταγλανδίνης
Ε2 στο αρθρικό
υγρό πάσχοντος από ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι 20 ng/mL [Αναφ. 8β]. Τα θρομβοξάνια
(thromboxanes, TX) εμπλέκονται κυρίως σε μηχανισμούς συσσώρευσης των
αιμοπεταλίων και στον σχηματισμό θρόμβων αίματος. Στο σχήμα δεξιά αναφέρονται
κάποιες από τις πλέον χαρακτηριστικές δράσεις των προσταγλανδινών [Αναφ. 9γ].
(prostaglandins, PG) είναι τυπικά προστανοειδή. Το όνομά τους προέρχεται από το
prostate + gland (προστατικός αδένας) επειδή αρχικά πίστευαν ότι
παράγονται στον προστάτη. Σήμερα είναι γνωστό ότι παράγονται σε πολλούς ιστούς
του οργανισμού. Οι προσταγλανδίνες δρουν ως “επιτόπιες ορμόνες”, δηλ. ορμόνες
που παράγονται και δρουν στο σημείο που εμφανίζεται κάποια βλάβη. Εμπλέκονται σε
πλήθος λειτουργιών στο σώμα, όπως στη διάδοση του πόνου προς τον εγκέφαλο, στη
θερμόσταση και στις φλεγμονές. Τυπική συγκέντρωση της προσταγλανδίνης
Ε2 στο αρθρικό
υγρό πάσχοντος από ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι 20 ng/mL [Αναφ. 8β]. Τα θρομβοξάνια
(thromboxanes, TX) εμπλέκονται κυρίως σε μηχανισμούς συσσώρευσης των
αιμοπεταλίων και στον σχηματισμό θρόμβων αίματος. Στο σχήμα δεξιά αναφέρονται
κάποιες από τις πλέον χαρακτηριστικές δράσεις των προσταγλανδινών [Αναφ. 9γ].
O Vane απέδειξε ότι οι ομάδες
προσταγλανδινών Ε2 και Ι2 (PGE2,
PGI2) προκαλούν συμπτώματα φλεγμονής,
περιλαμβανόμενης της αγγειοδιαστολής των αιμοφόρων αγγείων και την αύξηση της
θερμοκρασίας (πυρετός). Mε ραδιενεργώς επισημασμένο αραχιδονικό οξύ απέδειξε ότι
η ασπιρίνη και φάρμακα με ανάλογες ιδιότητες, που συλλογικά αναφέρονται ως
“μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα” (non-steroidal anti-inflammatory drugs,
NSAIDs),
αναστέλλουν την παραγωγή των προσταγλανδινών Ε2 και F2a.
προσταγλανδινών Ε2 και Ι2 (PGE2,
PGI2) προκαλούν συμπτώματα φλεγμονής,
περιλαμβανόμενης της αγγειοδιαστολής των αιμοφόρων αγγείων και την αύξηση της
θερμοκρασίας (πυρετός). Mε ραδιενεργώς επισημασμένο αραχιδονικό οξύ απέδειξε ότι
η ασπιρίνη και φάρμακα με ανάλογες ιδιότητες, που συλλογικά αναφέρονται ως
“μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα” (non-steroidal anti-inflammatory drugs,
NSAIDs),
αναστέλλουν την παραγωγή των προσταγλανδινών Ε2 και F2a.
Κυκλοοξυγονάσες. Οι κυκλοοξυγονάσες
(cyclooxygenases, COX) είναι ένζυμα που καταλύουν την οξείδωση του αραχιδονικού
οξέος για να σχηματιστούν προσταγλανδίνες και στη συνέχεια θρομβοξάνια.
Η ονομασία τους
προφανώς προέρχεται από την “κυκλοποίηση” του αραχιδονικού οξέος και την
εισαγωγή οξυγονούχων ομάδων (υδροξύλια, καρβονύλια,
υδροπεροξυ-ομάδες). Η φαρμακευτικη δράση της ασπιρίνης και
των άλλων “μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων” οφείλεται στην αναστολή των
κυκλοοξυγονασών
[Αναφ. 10].
(cyclooxygenases, COX) είναι ένζυμα που καταλύουν την οξείδωση του αραχιδονικού
οξέος για να σχηματιστούν προσταγλανδίνες και στη συνέχεια θρομβοξάνια.
Η ονομασία τους
προφανώς προέρχεται από την “κυκλοποίηση” του αραχιδονικού οξέος και την
εισαγωγή οξυγονούχων ομάδων (υδροξύλια, καρβονύλια,
υδροπεροξυ-ομάδες). Η φαρμακευτικη δράση της ασπιρίνης και
των άλλων “μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων” οφείλεται στην αναστολή των
κυκλοοξυγονασών
[Αναφ. 10].
Ακετυλίωση της COX-1 από την ασπιρίνη
αποτρέπει την πρόσδεση του αραχιδονικού οξέος.[ κάνοντας κλικ εδώ μπορείτε να δείτε τη τριδιάστατη αναπαράσταση του ενεργού κέντρου μέσω του προγράμματος Jmol, από το Davidson College, Charlotte, Β. Καρολίνας, ΗΠΑ ] |
Από
τις τρεις ισομορφές του ενζύμου που υπάρχουν, έχουν μελετηθεί διεξοδικά οι κυκλοοξυγονάσες COX-1 και COX-2. Είναι
δομικά παρόμοιες και τα μοριακά βάρη τους είναι 70 και 72 kDa, αντίστοιχα.
Εμφανίζουν κατά περίπου 65% την ίδια αλληλουχία αμινοξέων και τα ενεργά τους
κέντρα είναι σχεδόν ίδια.
Η COX-1 παράγει το βασικό
(απαραίτητο) επίπεδο προσταγλανδινών (baseline level). Παράγεται συνεχώς στο στομάχι, στα αιμοφόρα
αγγεία, στα αιμοπετάλια και σε τμήματα των νεφρών. Η αναστολή της COX-1 δεν
είναι επιθυμητή, αφού καταλύει την παραγωγή προσταγλανδινών στο βασικό επίπεδο
της “συντήρησης”.
(απαραίτητο) επίπεδο προσταγλανδινών (baseline level). Παράγεται συνεχώς στο στομάχι, στα αιμοφόρα
αγγεία, στα αιμοπετάλια και σε τμήματα των νεφρών. Η αναστολή της COX-1 δεν
είναι επιθυμητή, αφού καταλύει την παραγωγή προσταγλανδινών στο βασικό επίπεδο
της “συντήρησης”.
Η COX-2
βρίσκεται σε λίγα όργανα, όπως στο εγκέφαλο και σε τμήματα των νεφρών. Παράγεται
όμως παντού κατόπιν διέγερσης (through
stimulation) από διάφορους
διαμεσολαβητές και οδηγεί σε φλεγμονή, δηλ. σε περιπτώσεις βλάβης των ιστών ή σε
περιπτώσεις μολύνσεων. Καταλύει την παραγωγή προσταγλανδινών που εμπλέκονται σε
φλεγμονές και σχετίζονται με τους μηχανισμούς ανοσοαπόκρισης. Σε αντίθεση με την
COX-1, η αναστολή της COX-2 είναι επιθυμητή, αφού παράγει προσταγλανδίνες που
προκαλούν φλεγμονή, πόνο και πυρετό. Ακόμη, πιστεύεται ότι η αναστολή της COX-2
μειώνει τις πιθανότητες ανάπτυξης ορισμένων ειδών καρκίνου.
βρίσκεται σε λίγα όργανα, όπως στο εγκέφαλο και σε τμήματα των νεφρών. Παράγεται
όμως παντού κατόπιν διέγερσης (through
stimulation) από διάφορους
διαμεσολαβητές και οδηγεί σε φλεγμονή, δηλ. σε περιπτώσεις βλάβης των ιστών ή σε
περιπτώσεις μολύνσεων. Καταλύει την παραγωγή προσταγλανδινών που εμπλέκονται σε
φλεγμονές και σχετίζονται με τους μηχανισμούς ανοσοαπόκρισης. Σε αντίθεση με την
COX-1, η αναστολή της COX-2 είναι επιθυμητή, αφού παράγει προσταγλανδίνες που
προκαλούν φλεγμονή, πόνο και πυρετό. Ακόμη, πιστεύεται ότι η αναστολή της COX-2
μειώνει τις πιθανότητες ανάπτυξης ορισμένων ειδών καρκίνου.
Μια τρίτη γνωστή
κυκλοοξυγονάση, η COX-3, πιστεύεται ότι υπάρχει στα εγκεφαλικά κύτταρα
και συνδέεται με την ευεργετική επίδραση των μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών
φαρμάκων στις κεφαλαλγίες (πονοκέφαλους).
κυκλοοξυγονάση, η COX-3, πιστεύεται ότι υπάρχει στα εγκεφαλικά κύτταρα
και συνδέεται με την ευεργετική επίδραση των μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών
φαρμάκων στις κεφαλαλγίες (πονοκέφαλους).
Δυστυχώς η
ασπιρίνη μαζί με την COX-2 αναστέλλει και την COX-1 και έτσι δεν επιτρέπει και
την παραγωγή των φυσιολογικώς απαραίτητων προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες
αυτές είναι απαραίτητες για την προστασία της εσωτερικής επιφάνειας του στομάχου
από το υδροχλωρικό οξύ του γαστρικού υγρού, για την ομαλή λειτουργία των νεφρών
και για τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, όταν χρειαστεί, π.χ. για την επούλωση ενός
τραύματος.
ασπιρίνη μαζί με την COX-2 αναστέλλει και την COX-1 και έτσι δεν επιτρέπει και
την παραγωγή των φυσιολογικώς απαραίτητων προσταγλανδινών. Οι προσταγλανδίνες
αυτές είναι απαραίτητες για την προστασία της εσωτερικής επιφάνειας του στομάχου
από το υδροχλωρικό οξύ του γαστρικού υγρού, για την ομαλή λειτουργία των νεφρών
και για τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, όταν χρειαστεί, π.χ. για την επούλωση ενός
τραύματος.
Τα αιμοπετάλια
είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση της ασπιρίνης. Αυτό οφείλεται στο ότι, σε
αντίθεση με άλλα κύτταρα, τα αιμοπετάλια δεν έχουν την ικανότητα να
επαναπαράγουν κυκλοοξυγονάσες. Στην πράξη αυτό σημαίνει, ότι μία δόση μόλις 40
mg ασπιρίνης θα αναστείλει την κυκλοοξυγονάση των αιμοπεταλίων για 8 έως 10
ημέρες, που είναι ο μέσος χρόνος ζωής τους [Αναφ. 10γ].
είναι ιδιαίτερα ευαίσθητα στη δράση της ασπιρίνης. Αυτό οφείλεται στο ότι, σε
αντίθεση με άλλα κύτταρα, τα αιμοπετάλια δεν έχουν την ικανότητα να
επαναπαράγουν κυκλοοξυγονάσες. Στην πράξη αυτό σημαίνει, ότι μία δόση μόλις 40
mg ασπιρίνης θα αναστείλει την κυκλοοξυγονάση των αιμοπεταλίων για 8 έως 10
ημέρες, που είναι ο μέσος χρόνος ζωής τους [Αναφ. 10γ].
Τρόπος δράσης της ασπιρίνης. Η ασπιρίνη δρα ως
ακετυλιωτικό αντιδραστήριο. Ακετυλιώνει μια σερίνη (αμινοξύ) στο ενεργό
κέντρο των COX (Ser530 στην COX-1, Ser516 στην COX-2) και τις
απενεργοποιεί, καθιστώντας αδύνατη την πρόσδεση (docking) του μορίου του
αραχιδονικού οξέος προκειμένου τούτο να υποστεί οξείδωση και να σχηματιστεί στη
συνέχεια σειρά προσταγλανδινών.
ακετυλιωτικό αντιδραστήριο. Ακετυλιώνει μια σερίνη (αμινοξύ) στο ενεργό
κέντρο των COX (Ser530 στην COX-1, Ser516 στην COX-2) και τις
απενεργοποιεί, καθιστώντας αδύνατη την πρόσδεση (docking) του μορίου του
αραχιδονικού οξέος προκειμένου τούτο να υποστεί οξείδωση και να σχηματιστεί στη
συνέχεια σειρά προσταγλανδινών.
Το γεγονός αυτό
οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η ακετυλοομάδα της ασπιρίνης δεν δρα μόνο σαν
καλυπτική ομάδα του φαινολικού υδροξυλίου (που καθιστά έτσι πιο ανεκτό το
σαλικυλικό οξύ για το στομάχι), αλλά από μόνη της προσδίδει ιδιαίτερη
φυσιολογική δράση στο φάρμακο, δράση που δεν διαθέτει το ελεύθερο σαλικυλικό
οξύ.
οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η ακετυλοομάδα της ασπιρίνης δεν δρα μόνο σαν
καλυπτική ομάδα του φαινολικού υδροξυλίου (που καθιστά έτσι πιο ανεκτό το
σαλικυλικό οξύ για το στομάχι), αλλά από μόνη της προσδίδει ιδιαίτερη
φυσιολογική δράση στο φάρμακο, δράση που δεν διαθέτει το ελεύθερο σαλικυλικό
οξύ.
Η ακετυλιωτική
δράση της ασπιρίνης την καθιστά διαφορετική από τα άλλα μη-στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως η δικλοφενάκη και η ιβουπροφένη, που
αναστέλλουν τη δράση των COX, αλλά κατά αντιστρεπτό τρόπο. Είναι
χαρακτηριστικό το ότι η ασπιρίνη είναι κατά πολύ δραστικότερος αναστολέας της
παραγωγής προσταγλανδινών σε σχέση με το ελεύθερο (μη ακετυλιωμένο) σαλικυλικό
οξύ [Αναφ. 8β].
δράση της ασπιρίνης την καθιστά διαφορετική από τα άλλα μη-στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα, όπως η δικλοφενάκη και η ιβουπροφένη, που
αναστέλλουν τη δράση των COX, αλλά κατά αντιστρεπτό τρόπο. Είναι
χαρακτηριστικό το ότι η ασπιρίνη είναι κατά πολύ δραστικότερος αναστολέας της
παραγωγής προσταγλανδινών σε σχέση με το ελεύθερο (μη ακετυλιωμένο) σαλικυλικό
οξύ [Αναφ. 8β].
 Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα [Αναφ. 11]
Τα μη-στεροειδή
αντιφλεγμονώδη φάρμακα (Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs) αποτελούν χημικώς ετερογενείς μεγάλες ομάδες φαρμάκων τα οποία καταστέλλουν τις φλεγμονές κατά τρόπο ανάλογο με εκείνο των στεροειδών, αλλά με πολύ λιγότερες παρενέργειες (νάρκωση, καταστολή της αναπνευστικής λειτουργίας, εθισμό). Χρησιμοποιούνται ευρύτατα για τη θεραπεία φλεγμονωδών καταστάσεων και ως αναλγητικά για καταστάσεις όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ουρική αρθρίτιδα (ποδάγρα), πόνοι περιόδου και κεφαλαλγίες. Είναι επίσης αποτελεσματικά αντιπυρετικά και γενικά αναλγητικά φάρμακα.
Τα NSAID
χαρακτηρίζονται ως “αναστολείς της κυκλοοξυγονάσης”. Παρεμποδίζουν τη δράση των ενζύμων κυκλοοξυγονάσων (cyclooxugenase, COX) που είναι υπεύθυνα για τη σύνθεση των προσταγλανδινών, των λευκοτριενίων και των θρομβοξανίων, γνωστών ως προστανοειδή, που εμπλέκονται σε πλήθος παθοφυσιολογικών λειτουργιών, όπως στη δημιουργία φλεγμονών. Αυτό όμως δεν σημαίνει ότι είναι αποκλειστικά επικίνδυνες ουσίες για τον οργανισμό.
Η ασπιρίνη είναι
ο κυριότερος εκπρόσωπος των NSAID (όμως μη επιλεκτικός αναστολέας των COX). Ορισμένα από τα πλέον δημοφιλή και ευρύτατα χρησιμοποιούμενα NSAID είναι τα ακόλουθα: 
“Επιλεκτικά” NSAID: Μικρά επίπεδα προστανοειδών στο
στομάχι (ως αποτέλεσμα αναστολής της COX-1) αυξάνουν την πιθανότητα έλκους, γαστρορραγίας και διάτρησης του στομάχου. Σήμερα επιδιώκεται η σύνθεση επιλεκτικών NSAID που θα αναστέλλουν μόνο την COX-2 και όχι την COX-1. Αυτό γίνεται εφικτό χάρις σε κάποιες μικρές δομικές διαφορές των ενεργών κέντρων των δύο ενζύμων. Τα επιλεκτικά NSAID γίνονται καλύτερα ανεκτά από τον οργανισμό, δεν δημιουργούν στομαχικά προβλήματα, αφού δεν θα επηρεάζουν την παραγωγή των προστανοειδών βασικού επιπέδου. Δυστυχώς, η ασπιρίνη είναι μη-επιλεκτικός αναστολέας.
Η περίπτωση της παρακεταμόλης: ‘Ενα από τα ευρύτερα
χρησιμοποιούμενα αναλγητικά και αντιπυρετικά φάρμακα, είναι η παρακεταμόλη (ή ακεταμινοφένη: N-ακετυλο-π-αμινοφαινόλη). Χορηγείται μόνη της (Depon, Tylenol) ή σε συνδυασμό με άλλα αναλγητικά-αντιπυρετικά φαρμάκων. Η παρακεταμόλη δεν υπάγεται στα NSAID και ο ακριβής μηχανισμός δράσης της δεν είναι ακόμη γνωστός. Η αναλγητική δράση της παρακεταμόλης οφείλεται στην “ανύψωση” του ορίου πόνου που γίνεται αισθητός από ένα άτομο. Μειώνει τον πυρετό δρώντας στο θερμορυθμιστικό κέντρο του εγκεφάλου (υποθάλαμος).
Η παρακεταμόλη μειώνει
τον πόνο σε περιπτώσεις ήπιας αρθρίτιδας, αλλά δεν παρουσιάζει κάποια ευεργετική δράση στις φλεγμονές και στα οιδήματα των αρθρώσεων. Αυτή η απουσία αντιφλεγμονώδους δράσης αποκλείει την παρακεταμόλη από την κατηγορία των NSAID [Αναφ. 11γ]. |
Ασπιρίνη και καρδιαγγειακά επεισόδια
Χαμηλές δόσεις
ασπιρίνης και για μεγάλο χρονικό διάστημα διακόπτουν τον σχηματισμό του
θρομβοξανίου Α2 (TXA2) στα αιμοπετάλια, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των
αιμοπεταλίων. Αυτή η αντιπηκτική δράση καθιστά την ασπιρίνη χρήσιμο φάρμακο για
τη μείωση του κινδύνου καρδιακών επεισοδίων. Καθημερινές δόσεις 40
mg
ασπιρίνης
παρεμποδίζουν σε μεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση του
TXA2, ενώ η βιοσύνθεση της χρήσιμης προσταγλανδίνης
Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός
αντιθρομβωτικός και αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα.
ασπιρίνης και για μεγάλο χρονικό διάστημα διακόπτουν τον σχηματισμό του
θρομβοξανίου Α2 (TXA2) στα αιμοπετάλια, αναστέλλοντας έτσι τη συσσώρευση των
αιμοπεταλίων. Αυτή η αντιπηκτική δράση καθιστά την ασπιρίνη χρήσιμο φάρμακο για
τη μείωση του κινδύνου καρδιακών επεισοδίων. Καθημερινές δόσεις 40
mg
ασπιρίνης
παρεμποδίζουν σε μεγάλο ποσοστό την απελευθέρωση του
TXA2, ενώ η βιοσύνθεση της χρήσιμης προσταγλανδίνης
Ι2 (προστακυκλίνη: δραστικός
αντιθρομβωτικός και αγγειοδιασταλτικός παράγοντας) επηρεάζεται ελάχιστα.
Ωστόσο, σοβαρή
αρνητική επίπτωση της μακροχρόνιας λήψης ασπιρίνης είναι η μείωση της πηκτικής
ικανότητας του αίματος και η αύξηση της πιθανότητας αιμορραγικών επεισοδίων
ανάλογα με τις λαμβανόμενες δόσεις [Αναφ.
7α, 12].
αρνητική επίπτωση της μακροχρόνιας λήψης ασπιρίνης είναι η μείωση της πηκτικής
ικανότητας του αίματος και η αύξηση της πιθανότητας αιμορραγικών επεισοδίων
ανάλογα με τις λαμβανόμενες δόσεις [Αναφ.
7α, 12].
Η
δράση της ασπιρίνης
σε περιπτώσεις καρδιακής προσβολής είναι σχεδόν άμεση και μπορεί να αποδειχθεί
σωτήρια. Σε μια μελέτη πάνω στον καταλληλότερο τρόπο λήψης της ασπιρίνης στις
περιπτώσεις αυτές, διαπιστώθηκε ότι η μάσηση του δισκίου (325 mg) μειώνει πολύ
ταχύτερα τα επίπεδα του θρομβοξανίου Β2,
σε σχέση με την κατάποσή του ή την κατάποση διάλυσής του στο νερό (βλ. διάγραμμα
αριστερά) [Αναφ.
13].
δράση της ασπιρίνης
σε περιπτώσεις καρδιακής προσβολής είναι σχεδόν άμεση και μπορεί να αποδειχθεί
σωτήρια. Σε μια μελέτη πάνω στον καταλληλότερο τρόπο λήψης της ασπιρίνης στις
περιπτώσεις αυτές, διαπιστώθηκε ότι η μάσηση του δισκίου (325 mg) μειώνει πολύ
ταχύτερα τα επίπεδα του θρομβοξανίου Β2,
σε σχέση με την κατάποσή του ή την κατάποση διάλυσής του στο νερό (βλ. διάγραμμα
αριστερά) [Αναφ.
13].
Η ασπιρίνη (μόνη
της ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα) χρησιμοποιείται από εκατομμύρια ανθρώπους
που έχουν προβλήματα του κυκλοφορικού συστήματος. Εκτιμάται πως περίπου 30
εκατομμύρια αμερικανοί, που παρουσιάζουν καρδιαγγειακά προβλήματα, λαμβάνουν
καθημερινά ασπιρίνη.
της ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα) χρησιμοποιείται από εκατομμύρια ανθρώπους
που έχουν προβλήματα του κυκλοφορικού συστήματος. Εκτιμάται πως περίπου 30
εκατομμύρια αμερικανοί, που παρουσιάζουν καρδιαγγειακά προβλήματα, λαμβάνουν
καθημερινά ασπιρίνη.
Επιλεξτε να γινετε οι πρωτοι που θα εχετε προσβαση στην Πληροφορια του Stranger Voice
Από Κατοχικά Νέα
"Το katohika.gr δεν υιοθετεί τις απόψεις των αρθρογράφων, ούτε ταυτίζεται με τα ρεπορτάζ που αναδημοσιεύει από άλλες ενημερωτικές ιστοσελίδες και δεν ευθύνεται για την εγκυρότητα, την αξιοπιστία και το περιεχόμενό τους. Συνεπώς, δε φέρει καμία ευθύνη εκ του νόμου. Το katohika.gr , ασπάζεται βαθιά, τις Δημοκρατικές αρχές της πολυφωνίας και ως εκ τούτου, αναδημοσιεύει κείμενα και ρεπορτάζ, από όλους τους πολιτικούς, κοινωνικούς και επιστημονικούς χώρους." Η συντακτική ομάδα των κατοχικών νέων φέρνει όλη την εναλλακτική είδηση προς ξεσκαρτάρισμα απο τους ερευνητές αναγνώστες της! Ειτε ειναι Ψεμα ειτε ειναι αληθεια !Έχουμε συγκεκριμένη θέση απέναντι στην υπεροντοτητα πληροφορίας και γνωρίζουμε ότι μόνο με την διαδικασία της μη δογματικής αλήθειας μπορείς να ακολουθήσεις τα χνάρια της πραγματικής αλήθειας! Εδώ λοιπόν θα βρειτε ότι θέλει το πεδίο να μας κάνει να ασχοληθούμε ...αλλά θα βρείτε και πολλούς πλέον που κατανόησαν και την πληροφορία του πεδιου την κάνουν κομματάκια! Είμαστε ομάδα έρευνας και αυτό σημαίνει ότι δεν έχουμε μαζί μας καμία ταμπέλα που θα μας απομακρύνει από το φως της αλήθειας ! Το Κατοχικά Νέα λοιπόν δεν είναι μια ειδησεογραφική σελίδα αλλά μια σελίδα έρευνας και κριτικής όλων των στοιχείων της καθημερινότητας ! Το Κατοχικά Νέα είναι ο χώρος όπου οι ελεύθεροι ερευνητές χρησιμοποιούν τον τοίχο αναδημοσιεύσεως σαν αποθήκη στοιχείων σε πολύ μεγαλύτερη έρευνα από ότι το φανερό έτσι ώστε μόνοι τους να καταλήξουν στο τι είναι αλήθεια και τι είναι ψέμα και τι κρυβεται πισω απο καθε πληροφορια που αλλοι δεν μπορουν να δουν! Χωρίς να αναγκαστούν να δεχθούν δογματικές και μασημενες αλήθειες από κανέναν άλλο πάρα μόνο από την προσωπική τους κρίση!
Greek