«Η επιστήμη πάντοτε κάνει λάθη. Ποτέ δεν έλυσε ένα πρόβλημα, χωρίς να θέσει ένα άλλο» – Τζορτζ Μπερναρντ Σο

«Η επιστημονική ειλικρίνεια δεν γνωρίζει τα συνετά ψέματα» – Ερνέστ Ρενάν

     Το παρόν υπόμνημα συντάχτηκε από ομάδα Επιστημόνων της υγείας και συγκεκριμένα Ιατρούς, Μοριακούς Βιολόγους, Γενετιστές, Βιοτεχνολόγους και Βιοχημικούς. Βασικό σκοπό έχει να μεταφέρει την επιστημονική αλήθεια και να θέσει για πρώτη φορά, έστω και αυτή την ύστατη ώρα, τη βάση για να δούμε τα εμβόλια για τη νόσο Covid-19 στην πραγματική τους διάσταση.

        Ο επιστημονικός διχασμός, στην πράξη ο αποκλεισμός της αντίθετης επιστημονικής θέσης και γνώσης, είναι καιρός να λήξει, καθώς ο βασικός σκοπός της επιστήμης είναι, υποτίθεται, το συμφέρον και μόνο το συμφέρον των συνανθρώπων μας. Καμία επιστημονική ομάδα δεν μπορεί  να ισχυριστεί ότι κατέχει μόνο αυτή την επιστημονική αλήθεια, εάν αυτή δεν περάσει από το φίλτρο αξιολόγησης πολλών επιστημονικών ομάδων. Η διαστρέβλωση της αλήθειας από μερίδα επιστημόνων, με σκοπούς διαφορετικούς από αυτούς που πραγματικά πρέπει να υπηρετούμε, και ιδιαίτερα όταν αγγίζει ευαίσθητα προσωπικά δεδομένα, όπως είναι η ακεραιότητα της μοριακής ταυτότητας του κάθε ατόμου, μπορεί να οδηγήσει στην ίδια την απειλή της υπόστασης του ανθρώπου ως είδος !!

Όταν η επιστημονική αλήθεια μετατρέπεται σε επιστημονική παραπληροφόρηση, αγνοώντας, απαξιώνοντας και αποκλείοντας την έρευνα της αντίθετης επιστημονικής γνώσης (και όχι άποψης), τότε δυστυχώς ριζώνει και βλαστάνει ο καρπός της ύβρεως.

Διαπράττεται ύβρις και προς τους ανθρώπους και προς την φύση.

Μια ύβρις τεραστίου μεγέθους με πρωτόγνωρα και αλλόκοτα χαρακτηριστικά.

Η μοριακή Βιολογία και η Γενετική αποτελούν επιστήμες με ζωή 50 χρόνων περίπου ίσως και λιγότερο. Μέσα σε αυτά τα χρόνια κάναμε πολλά άλματα εξέλιξης με γεωμετρική πρόοδο και μάθαμε πολλά, αλλά όχι δυστυχώς τα περισσότερα.   Η μοριακή Βιολογία είναι μια επιστήμη που συνεχώς εξελίσσεται και μας εκπλήσσει καθώς μας έχει αποδείξει ότι ένα και ένα δεν κάνει πάντα δύο.

Θα πρέπει λοιπόν οι εφαρμογές των νέων επιτευγμάτων της Μοριακής Βιολογίας και της Γενετικής, ιδιαίτερα όταν αφορούν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις στον τομέα της Υγείας, να είναι πάρα πολύ καλά σχεδιασμένες και, βεβαίως, να ακολουθούνται αυστηρά όλα τα πρωτόκολλα προστασίας, καθώς ο τελικός αποδέκτης αυτών των εφαρμογών είναι ο άνθρωπος. Σε διαφορετική περίπτωση, την ύβρι από την παραβίαση των νόμων και των κανόνων του σχεδιαγράμματος της ζωής, όπως αυτό ορίζεται από το γενετικό μας υλικό (DNA), και των επιμέρους μοριακών μηχανισμών που ορίζουν και ελέγχουν την φυσιολογική λειτουργία όλων των τρισεκατομμυρίων κυττάρων που μας αποτελούν, θα την ακολουθήσει η Νέμεσις.

Όλοι οι γενετικοί κώδικες είναι βασισμένοι και θεμελιωμένοι με γνώμονα το μέτρο και την αναλογία της φύσης. Οι νόμοι αυτοί, από τις απαρχές της ανθρώπινης ύπαρξης, καθορίζουν την ομοιοστασία, δηλαδή την φυσιολογική ανάπτυξη και λειτουργία ολόκληρου του οργανισμού μας. Οποιαδήποτε διαταραχή της ισορροπίας των νόμων αυτών, όπως αυτοί εκφράζονται μέσα από βασικούς μοριακούς μηχανισμούς, οι οποίοι είναι εξειδικευμένοι ανάμεσα στα άτομα ενός πληθυσμού, μπορεί να ανοίξει το κουτί της Πανδώρας, με ανυπολόγιστες  επιπτώσεις.

        Κάποιος Καθηγητής Γενετικής είπε κάποτε σε ένα αμφιθέατρο, ότι η γραμμή μεταξύ της ηθικής και της ανηθικότητας στην επιστήμη της Γενετικής είναι τόσο λεπτή όσο μια κλωστή, και ότι εμείς σαν επιστήμονες έχουμε χρέος να την κρατάμε πάντα ορατή και να μην την περνάμε για κανένα λόγο, γιατί μπορεί η ζημιά που θα κάνουμε να είναι μεγαλύτερη από το υποτιθέμενο όφελος.

        Σήμερα ακροβατούμε επάνω σε αυτή την κλωστή και αισθανόμαστε το χρέος σαν επιστήμονες, που καταθέτουμε και υπογράφουμε αυτό το υπόμνημα, να αποκαλύψουμε την επιστημονική αλήθεια με κάθε τρόπο, έχοντας σαν βάση ότι η ανθρώπινη αξιοπρέπεια, ο σεβασμός και η ελευθερία αποτελούν όχι μόνο ακρογωνιαίους λίθους της ανθρώπινης υπόστασης αλλά και των δικαιωμάτων της που οικοδομούν την ευημερία του ανθρώπινου είδους.

Σε αυτή την προσπάθεια, εμείς οι επιστήμονες και λειτουργοί της Υγείας, ζητάμε την συμπαράσταση των ανακλαστικών μηχανισμών της κοινωνίας, που είναι η Δικαιοσύνη και αυτοί που την εκπροσωπούν.

Για αυτό τον σκοπό άλλωστε, σαν ένας ακόμα ανακλαστικός μηχανισμός, δημιουργήθηκε η Βιοηθική, δηλαδή οι ηθικοί κανόνες που διέπουν όχι μόνο την Ιατρική σαν επιστήμη, αλλά και όλες τις επιστήμες που εφαρμόζουν ή σκοπεύουν να εφαρμόσουν τα επιστημονικά επιτεύγματα τους, για την βελτίωση ή την προστασία της υγείας των συνανθρώπων μας. Οι ηθικοί αυτοί κανόνες σκοπό έχουν να αποτρέψουν αρρωστημένες λογικές κάθε μορφής επέμβασης στο ανθρώπινο σώμα χωρίς την ρητή συναίνεση του κάθε ανθρώπου. Με αυτόν τον τρόπο η βιοηθική εξασφαλίζει ότι δεν θα χρησιμοποιηθούν επιστημονικές θεραπευτικές ή προληπτικές προσεγγίσεις σε ανθρώπους, κάτω από πίεση, εκβιασμό, απάτη ή χωρίς επαρκή ενημέρωση. Και για να υπάρχει αυτή η ενημέρωση, θα πρέπει να υπάρχει γνώση όλων των παραμέτρων μιας τέτοιας προσέγγισης. Εάν υπάρχουν σημεία σε μια τέτοια προσέγγιση, που δεν είναι είτε καλά διευκρινισμένα είτε δεν έχουν επαρκώς ερευνηθεί, τότε οι κανόνες της βιοηθικής, με όλες τις προεκτάσεις τους, απαγορεύουν ρητώς την χρήση της.

Για αυτό το σκοπό λοιπόν οι σύγχρονοι κανόνες της βιοηθικής που καταγράφονται ευκρινώς και χωρίς περιθώρια παρερμηνείας στο Ελληνικό Σύνταγμα, και σε πληθώρα διεθνών κανονισμών όπως αυτοί διαμορφώθηκαν μετά την λήξη του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου  (Διακήρυξη των ανθρωπίνων δικαιωμάτων του Ο.Η.Ε. 1949, Ευρωπαϊκή Σύμβαση  για την προάσπιση των Δικαιωμάτων του Ανθρώπου και των Θεμελιωδών Ελευθεριών, 1950, Οικουμενική Διακήρυξη για την Βιοηθική και τα Ανθρώπινα Δικαιώματα της UNESCO, 1950 κ.α.) συνιστούν την έκφραση του αποτροπιασμού  της κοινωνίας απέναντι σε οποιαδήποτε επέμβαση, άμεση ή έμμεση, που θα επιχειρηθεί στο ανθρώπινο είδος σαν πείραμα, με οποιοδήποτε πρόσχημα και χωρίς πλήρη επιστημονική τεκμηρίωση.

Σήμερα, ολόκληρη η ανθρωπότητα σε όλο τον πλανήτη βρίσκεται κάτω από μια πρωτόγνωρη και ασύμμετρη απειλή που χαρακτηρίζεται ως «πανδημία COVID-19», και οφείλεται σε ένα RNA-ιό, τον SARS-CoV-2, η οποία όμως εξελίσσεται αντιστρόφως ανάλογα με τις πραγματικές της διαστάσεις με απρόβλεπτες επιστημονικές, κοινωνικές και ηθικές συνέπειες. Παρατηρούμε με αγωνία και σκεπτικισμό, ότι χρησιμοποιείται ολοένα και περισσότερο, όχι δικαιολογημένα επιστημονικά, μια διαφορετική εικόνα εξέλιξης του συγκεκριμένου ιού, με σκοπό την κατάργηση, με συντονισμένη προσπάθεια, όλου του νομικού πλαισίου που η ίδια η ανθρωπότητα έστησε, για να αποφύγει μονομερείς και ατελώς επιστημονικά τεκμηριωμένες  ενέργειες, που ως σκοπό θα είχαν την επιβολή πειραματικών θεραπευτικών ή προληπτικών προσεγγίσεων στο ανθρώπινο είδος.

Με έκπληξη παρατηρούμε επίσης, να υποστηρίζονται οι συγκεκριμένες ενέργειες σθεναρά από μερίδα συναδέλφων οι οποίοι αναφέρονται συνεχώς σε μελέτες, τις οποίες όμως αρνούνται να καταθέσουν όταν διεπιστημονικά τους ζητούνται.

Αντιθέτως, μάλιστα, απορρίπτουν οποιοδήποτε διάλογο με όσους επιστήμονες διαφωνούν πάνω σε βασικά επιστημονικά θέματα, τα οποία αφορούν στην συγκεκριμένη λοίμωξη από τον SARS CoV-2 και στερούνται τεκμηρίωσης, με σκοπό να γίνει ακόμα πιο ασφαλής η οποιαδήποτε θεραπευτική προσέγγιση.

Ο επιστημονικός αποκλεισμός και ο διαχωρισμός σε «καλούς» και «κακούς» (ή και ακόμη απαξιωτικότερους χαρακτηρισμούς) επιστήμονες, με μοναδικό κριτήριο το εάν επικροτούν ή όχι κάποιες συγκεκριμένες προσεγγίσεις, παραπέμπει σε άλλες σκοτεινές εποχές του «αποφασίζω και διατάσσω» και μόνο σωστά μηνύματα δεν στέλνει στην κοινωνία, ενώ λογικά δημιουργεί αμφιβολίες σχετικά με την νηφάλια και ορθή αντιμετώπιση της νόσου, και διχάζει, καθώς αναπόφευκτα καλείται να πάρει θέση υπέρ της μιας ή της άλλης επιστημονικής ομάδας.

Εμείς, λοιπόν, οι επιστήμονες πολλών διαφορετικών ειδικοτήτων, ως κομμάτι της ευρύτερης επιστημονικής κοινότητας, οι οποίοι εργαζόμαστε στην πρώτη γραμμή του τομέα της υγείας, είτε στον τομέα της έρευνας είτε σε αυτόν της διάγνωσης, με την εμπειρία που διαθέτουμε, και έχοντας πλήρη αντίληψη του βάρους και της ευθύνης  που φέρει για τον καθένα η επιστημονική του ιδιότητα, καλούμεθα να τοποθετηθούμε άμεσα, θέτοντας συγκεκριμένα επιστημονικά μείζονος σημασίας ερωτήματα, τα οποία προκύπτουν μέσα από  πραγματικές μελέτες σε όλα τα επίπεδα (μοριακό, ανοσολογικό, βιοχημικό και κλινικό), σχετικά με την διαχείριση της πανδημίας, σε όλες της τις προεκτάσεις (φάρμακα, εμβόλια, παρενέργειες, υποχρεωτικότητα κ.λ.π).

Κατ’ αρχάς, και αυτό αποτελεί την κύρια βάση των ανησυχιών μας, θα πρέπει να γίνει κατανοητή η δυναμική και η πολυπλοκότητα των αλληλεπιδράσεων του γενετικού μας υλικού, η οποία θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη κατά την εφαρμογή οποιασδήποτε θεραπευτικής η προληπτικής προσέγγισης, η οποία προβλέπει την εισαγωγή οποιουδήποτε τεχνητού τροποποιητικού ή διεγερτικού παράγοντα, ο οποίος επηρεάζει την λειτουργικότητα της κυτταρικής μηχανής (βιολογικοί παράγοντες, φάρμακα μοριακής στόχευσης, εμβόλια DNA ή RNA), σε κάθε ένα από τους 220 διαφορετικούς τύπους κυττάρων που αποτελούν τον ανθρώπινο οργανισμό.

Σε αυτή την κατεύθυνση αναφέρουμε ότι η αφετηρία των ολοένα και πιο εξελιγμένων γνώσεων μας επάνω στην Μοριακή Βιολογία και Γενετική, είναι η αυγή της 3^ης χιλιετίας, η οποία ξεκίνησε με ένα τεράστιο επίτευγμα, μεγαλύτερο ίσως και από την ανακάλυψη του τροχού, το οποίο έδωσε ένα απίστευτο όγκο γενετικών πληροφοριών, χάρις πάντα στην συντονισμένη προσπάθεια, και αυτό είναι το σημαντικότερο όλων για  χιλιάδες  επιστήμονες σε όλο τον πλανήτη.

Η πρόκληση της αποκρυπτογράφησης του ανθρώπινου γονιδιώματος (HUMAN GENOME PROJECT), έδωσε τη μεγαλύτερη ώθηση στην μετεξέλιξη της Γενετικής στην σύγχρονη Μοριακή Γενετική, η οποία ως σκοπό είχε και έχει την αποκωδικοποίηση όλων εκείνων των μοριακών μηχανισμών που ελέγχουν το ανθρώπινο γονιδίωμα, με σκοπό την πρόληψη την διάγνωση και την θεραπεία αρκετών ασθενειών που μαστίζουν την ανθρωπότητα, όπως ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα κ.λ.π. [1]

Η αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος (HUMAN GENOME PROJECT) το 2003, μας αποκάλυψε ότι αν και το 99% του ανθρώπινου γονιδιώματός μας είναι παρόμοιο σε όλους τους ανθρώπους, εντούτοις το 1% που μεταφράζεται σε περίπου 32Χ10⁶ γράμματα, μας κάνει μοναδικούς και αναντικατάστατους. Αυτή τη στιγμή γνωρίζουμε λειτουργικά μόλις το 2% του ανθρώπινου γονιδιώματος (δηλ μόλις μερικά εκατοστά). Το υπόλοιπο είναι το  97% με 98% του DNA, το οποίο μέχρι πριν από 15 χρόνια θεωρείτο ως Junk DNA, κοινώς απομεινάρι της εξέλιξης του ανθρώπινου είδους.

Εντούτοις,  μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος ENCODE (Encyclopedia of  DNA Elements) τον Σεπτέμβριο του 2012, που ως σκοπό είχε την ταυτοποίηση και μελέτη όλων των λειτουργικών στοιχείων επάνω στο ανθρώπινο γονιδίωμα, μας αποκαλύφτηκαν πολύ σημαντικές πληροφορίες [2].

Πιο συγκεκριμένα αποκαλύφτηκε ότι ο ρόλος του junk DNA σε όλους τους κυτταρικούς τύπους είναι όχι απλά σημαντικός αλλά καθοριστικός καθώς συμμετέχει ενεργά στον έλεγχο αλλά και την ρύθμιση σημαντικών μοριακών μηχανισμών που έχουν σχέση με την ανάπτυξη την εξέλιξη και την διαφοροποίηση της αντίδρασης του ανθρώπινου γονιδιώματος απέναντι σε διάφορα ερεθίσματα του εξωτερικού περιβάλλοντος όπως είναι οι μικροβιακές ή οι ιογενείς λοιμώξεις.

Προς αυτή τη κατεύθυνση έγιναν και γίνονται πολλές μελέτες, προκειμένου να κατανοηθεί ο τρόπος λειτουργίας συγκεκριμένων μοριακών μηχανισμών, μερικοί εκ των οποίων είναι α) η γονιδιακή ρύθμιση  η δράση των μεταγραφικών παραγόντων και άλλων στοιχείων που παίρνουν μέρος στον μηχανισμό αυτό, β) οι επιγενετικές αλλαγές, γ) η επιδιόρθωση του DNA, δ) οι μεταλλάξεις, ε) η ρύθμιση της μετάφρασης, στ) η ρύθμιση της αποικοδόμησης του πλεονάζοντος mRNA, ζ) η ρύθμιση της αποικοδόμησης των διαφόρων πρωτεϊνών, αλλά και η χρονική περίοδος ενεργοποίησης της αποικοδόμησης αυτής, η) οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, στις οποίες υπόκεινται οι περισσότερες πρωτεΐνες, κ.λπ.

Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών, όπως δείχνει η διεθνής βιβλιογραφία, φαίνεται να περιπλέκονται ακόμα περισσότερο, όμως, και από τα αποτελέσματα του ENCODE, τα οποία έδειξαν ότι το μεγαλύτερο μέρος (περίπου το 80,4%) του ανθρώπινου γονιδιώματος  παίζει έναν επιπρόσθετο και βασικό ρυθμιστικό ρόλο, τόσο επάνω στην αλληλεπίδραση των γνωστών γονιδίων, που ανήκουν στο 2% του γονιδιώματος, όσο και στην εύρυθμη λειτουργία των παραπάνω μοριακών μηχανισμών, σε όλους τους 220 τύπους κυττάρων, και κατ’ επέκταση και στα κύτταρα που λαμβάνουν μέρος στην διαδικασία της  ανοσιακής απάντησης [3].

Πιο συγκεκριμένα, μέσω του προγράμματος  ENCODE καταγράφηκαν περίπου 4Χ10^6 διακόπτες σε ολόκληρο το γονιδίωμα, που περιελάμβαναν μεταγραφικούς παράγοντες, ενισχυτές, θέσεις σύνδεσης, τροποποιητές ιστονών, μικρά μόρια mRNAs, με άγνωστη μέχρι σήμερα λειτουργία. Από αυτούς του διακόπτες, 4 Χ 10⁵ μόρια φαίνεται να ενισχύουν ή να αναστέλλουν την δράση άλλων γονιδίων μεταβάλλοντας ανάλογα την κυτταρική λειτουργία. Από αυτά, 7Χ10⁴ μόρια δρουν ως ενεργοποιητές άλλων γονιδίων. Επίσης από το 80,4% του αφανούς γονιδιώματος που μελετήθηκε, βρέθηκε ότι το 50% του DNA αποτελείται από επαναλαμβανόμενες ακολουθίες, από τις οποίες κάποιες έχουν την ικανότητα να μεταπηδούν σε διάφορα σημεία του γονιδιώματος (μεταθετά στοιχεία) jumping genes, και να παίρνουν ενεργά μέρος στην γονιδιακή ρύθμιση. Τα μεταθετά αυτά στοιχεία βρέθηκε ότι, σε ένα ποσοστό 40%, αποτελούν απομεινάρια αρχαίων ιών που μόλυναν και ενσωματώθηκαν στο γενετικό μας υλικό.  Οι ακολουθίες αυτές, με την σειρά τους, ελέγχονται από άλλα γονίδια, τα οποία ελέγχουν κατασταλτικά, μέσω της κωδικοποίησης συγκεκριμένων πρωτεϊνών, την κινητικότητα τον χρόνο και τον τόπο που θα προσγειωθούν μέσα  στο  γονιδίωμα, με συνέπειες άλλοτε ωφέλιμες και άλλοτε δυσάρεστες.

Καθώς τα «έκτατα γονίδια» επιτρέπουν τη δημιουργία της απαραίτητης γενετικής ποικιλομορφίας, όπως φάνηκε σε αντίστοιχες μελέτες που έγιναν στους διάφορους ξενιστές, μετά την έναρξη της ανοσιακής απόκρισης σε κάποια μικρόβια, όπως οι Haemophilus influenzae και Neisseria meningitides, το ίδιο μπορεί να συμβαίνει και με τα αντίστοιχα έκτακτα γονίδια που υπάρχουν στο ανθρώπινο αφανές γονιδίωμα. Έτσι συντίθενται σε ορισμένο χρόνο συγκεκριμένα μόρια-κλειδιά, τα οποία δρουν, είτε έμμεσα μέσω μονοπατιών που οδηγούν στην έκκριση πρωτεϊνών (κυτταροκίνες χημειοκίνες κ.λ.π), είτε άμεσα στην εφαρμογή ενός μονοπατιού ανταπόκρισης στην διέγερση κάποιου υποδοχέα από κάποιο αντιγόνο, ως ανταπόκριση στην διέγερση ενός υποδοχέα  να επιλέγεται η κατάλληλη βιολογική ανοσιακή απόκριση απέναντι σε ένα μεταβαλλόμενο αντιγονικό περιβάλλον, όπως είναι οι λοιμογόνοι παράγοντες.

Το πιο εντυπωσιακό εύρημα, όμως, σε όλη αυτή την νέα ολιστική προσέγγιση του ανθρώπινου γονιδιώματος, αποτελεί η πολυμορφικότητα του γενετικού υλικού, που φαίνεται ότι επηρεάζει αυτή την ενδογενή ικανότητα του DNA να αλληλεπιδρά, τόσο σε γονιδιακό επίπεδο όσο και σε άλλα επίπεδα, όπως του μεταγραφώματος (mRNAs) και του πρωτεώματος (δομή και δράση πρωτεϊνών σε κάθε φάση της κυτταρικής διαφοροποίησης), κ.α., κατά την διάρκεια της κυτταρικής ανταπόκρισης απέναντι σε κάθε εξωτερικό ερέθισμα [4].

Αρχίζει, πιστεύουμε, να γίνεται ορατό πλέον, μέσα από την περιγραφή όλων αυτών των αλληλεπιδράσεων, ότι η μελέτη όλων αυτών των τόσο σημαντικών πληροφοριών που συλλέχθηκαν και συνεχίζουν να συλλέγονται, έθεσαν ένα νέο πεδίο έρευνας ιδιαίτερα στην Ανοσογενετική, σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο διαφοροποιούνται οι μοριακοί μηχανισμοί στην ανοσιακή απάντηση απέναντι ιδιαίτερα στις λοιμώξεις, αλλά και στον τρόπο δράσης συγκεκριμένων προληπτικών ή θεραπευτικών προσεγγίσεων όπως είναι η διεισδυτικότητα των εμβολίων ιδιαίτερα ανάμεσα στα άτομα ενός πληθυσμού [5][6].

Με το πρόγραμμα (Human Immunology Project Consortium), το οποίο δημιουργήθηκε το 2010 και ανανεώθηκε ως προς τις προσεγγίσεις του το 2015, μέχρι σήμερα γνωρίζουμε ότι πάνω από 5000 γονίδια, που έχουν καταχωρηθεί στην ειδική βάση δεδομένων (Immunology Database), έχουν σχέση με την λειτουργία του ανοσιακού συστήματος, αντιπροσωπεύοντας το 7% του ανθρώπινου γονιδιώματος. Σε αυτά τα γονίδια συμπεριλαμβάνονται γονίδια που έχουν σχέση με τους υποδοχείς των Β και Τ λεμφοκυττάρων, μόρια σηματοδότησης, κυτταροκίνες κ.λπ.

Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι το ανοσιακό προφίλ που παρατηρείται ανάμεσα στα άτομα ενός πληθυσμού, είναι διαφορετικό. Και αυτό συμβαίνει, γιατί αποτελεί συνισταμένη μιας σειράς λειτουργικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γονιδίων ή των πρωτεϊνών. Μια σειρά πολύπλοκων και όχι πλήρως κατανοητών δικτύων ορίζουν την ανοσιακή απόκριση, ανάλογα με το ερέθισμα (εξωτερικό ή εσωτερικό). Τα δίκτυα αυτά, έχει γίνει σχετικά πρόσφατα προσπάθεια να χαρτογραφηθούν [7][8][9], προκειμένου να αποτυπωθεί ο τρόπος με τον οποίο οι διάφοροι μοριακοί μηχανισμοί, με  όλες τις επιμέρους μεταβλητές τους, συνδέουν την γενετική πληροφορία στα κέντρα αποφάσεων του πυρήνα με τα κέντρα αποφάσεων (hot spots), τα οποία βρίσκονται διάσπαρτα μέσα στα μονοπάτια της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης (ImmuNET), στο κυτταρόπλασμα, σε κάθε διαφορετικό τύπο κυττάρου που συμμετέχει στην ανοσιακή απόκριση [10].

Καθώς οι περισσότερες μορφές λειτουργικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδίων – πρωτεϊνών στα μονοπάτια, που εμπλέκονται και εξελίσσονται στην ανοσιακή απάντησή μας, είναι, στο μεγαλύτερο μέρος, είτε εντελώς άγνωστα είτε κάτω από διερεύνηση, είναι ευνόητο ότι δημιουργούν μια σημαντική δεξαμενή βασικών ερωτημάτων. Αυτά τα επιστημονικά ερωτήματα απαιτείται να απαντηθούν σε βάθος, καθώς, αφενός αποκρυπτογραφούν την ικανότητα του ανοσιακού συστήματος να αναγνωρίζει και να επιτίθεται εναντίον ξένων εισβολέων όπως μικρόβια, ιοί, μύκητες καρκινικών κυττάρων κ.λπ, αλλά και διαφόρων εξωτερικών μέσων όπως βιολογικά ενεργές ουσίες, τοξικές ουσίες κ.λπ, αφετέρου αποτελούν την πύλη για την ασφαλή ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων και πρωτοκόλλων, όπως τα εμβόλια DNA και RNΑ.

Το ερώτημα όμως που προκύπτει άμεσα, μέσα από την ατελή τεκμηριωμένη γνώση σχετικά με την πολυπλοκότητα των αλληλεπιδράσεων σε μοριακό επίπεδο, τόσο του ανοσιακού συστήματος όσο και εν γένει του ανθρώπινου γονιδιώματος, είναι εάν μας επιτρέπεται να κατασκευάζουμε ό,τι μπορούμε !!

Η συνεχιζόμενη όπως χαρακτηρίστηκε «πανδημία» COVID-19,  ίσως για πρώτη φορά έφερε τις βιοεπιστήμες, και ιδιαίτερα την μοριακή Βιολογία και την μοριακή επιδημιολογία, αντιμέτωπες με τους ίδιους τους δαίμονες της, καθώς δίχασε την επιστημονική κοινότητα σε πολύ μεγάλο βαθμό. Παρόλα αυτά, η βιολογία του ιού, αλλά και ο φαινότυπος της λοίμωξης, μας αποκάλυψε πόσο λίγες γνώσεις κατέχουμε, όχι μόνο επάνω στην εξελικτική μοριακή ιολογία, αλλά και στη σωστή λήψη επιστημονικών αποφάσεων σχετικά με την πρόληψη και την θεραπεία.

Ταυτόχρονα, παρατηρήθηκε για πρώτη φορά μια προσπάθεια, από μερίδα επιστημόνων, αλόγιστης χρήσης συγκεκριμένων μοριακών τεχνολογιών, όπως τα εμβόλια mRNA, σχεδιασμένων για διαφορετικές εφαρμογές, αφήνοντας στην άκρη άλλες προσεγγίσεις, όπως φαρμακευτικές, μονοκλωνικά αντισώματα, κυτταρικές θεραπείες, όπως αυτή που αναπτύχτηκε στο Νοσοκομείο Παπανικολάου από τον κ. Αναγνωστόπουλο και την ερευνητική του ομάδα, οι οποίες σαφέστατα υπόσχονταν πιο άμεσα αποτελέσματα, όσον αφορά στην θεραπεία ιδιαίτερα των βαριά πασχόντων ασθενών !!

Και όλα αυτά, τη στιγμή που γνωρίζουμε ότι η χρήση νέων τεχνολογιών θεραπείας, και ιδιαίτερα εμβολίων, σε ένα τόσο μεγάλο μέρος υγιών φαινομενικά ατόμων, προσκρούει πάνω στην έλλειψη γνώσεων σχετικά με την εξειδίκευση που παρουσιάζουν συγκεκριμένες ομάδες του γενικού πληθυσμού, με συγκεκριμένο ανοσιακό προφίλ, όσον αφορά στην δομή, στην οργάνωση, αλλά και στην αντίδραση του ανοσιακού συστήματος απέναντι σε οποιοδήποτε εξωτερικό γεγονός, και ιδιαίτερα όταν αυτό είναι η μεταφορά συγκεκριμένων μορίων (mRNAs) μέσα στην κυτταρική μηχανή. Η χρήση λοιπόν μαζικών εμβολιασμών κάτω από αυτό το επιστημονικό πρίσμα είναι ένα απαράδεκτη και ένα επιστημονικό ατόπημα με άγνωστες προεκτάσεις.

        Πώς όμως ξετυλίγεται το κουβάρι αυτού του επιστημονικού ατοπήματος, που είναι συνέπεια της υποτίμησης αυτής της πολυπλοκότητας των αλληλεπιδράσεων των μοριακών μηχανισμών, που ελέγχονται από το γονιδίωμά  μας, με οποιοδήποτε εξωτερικό γεγονός, που στην προκειμένη περίπτωση είναι η εισβολή ενός ιού ή η εφαρμογή ενός εμβολίου, και πώς διαχωρίζονται αυτά τα δύο γεγονότα, τόσο μεταξύ τους όσο και μεταξύ των ατόμων ενός πληθυσμού ;;

        Η λοίμωξη COVID-19 οφείλεται στον κορωνοϊό SARS-CoV-2, ο οποίος είναι ο έβδομος κορωνοϊός, μετά τους SARS-CoV (νόσος SARS), MERSCoV (νόσος MERS), HKU1, NL63, OC43 και 229E, που μπορεί να μολύνει ανθρώπους. Εμφανίστηκε, ως γνωστό, στα τέλη του 2019 στην Κίνα, στην πόλη Wuhan. Πρόκειται για έναν RNA ιό, ο οποίος αποτελείται από 29,811 νουκλεοτίδια (GenBank Accession MG772933, RefSeq Accession NC 045512), και  του οποίου η προέλευση φαίνεται να αποτελεί ακόμα ένα πεδίο αντιπαράθεσης μεταξύ των επιστημόνων [11].

Καθώς η προέλευση του ιού δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί, και ένας δυνητικός ξενιστής ακόμη αναζητείται, ορισμένα ιδιαίτερα γενετικά χαρακτηριστικά που εντοπίζονται στο RNA του ιού SARS-CoV-2, δεν αποκλείουν την πιθανότητα ο συγκεκριμένος ιός να προήλθε από πειράματα τύπου «Gain of function research», που περιλαμβάνει τροποποίηση φυσικών ιών με σκοπό να γίνουν πιο μολυσματικοί, ώστε να μελετηθούν οι πιθανές επιπτώσεις τους στον άνθρωπο, και να γίνει καλύτερη προετοιμασία για κάποια πανδημία.

Ανεξάρτητα όμως από την προέλευσή του, ο συγκεκριμένος ιός φαίνεται να προσβάλλει τα κύτταρα όχι μόνο της αναπνευστικής οδού αλλά και μια σειρά από άλλα όργανα [12]. Η βιολογία του ιού SARS-CoV-2, όμως, αποτελεί μια σημαντική πρόκληση, καθώς φαίνεται ότι κάθε μια από τις πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από τα γονίδια (περισσότερα από 15), και βρίσκονται πάνω στο RNA, μάλλον παίζουν ένα ξεχωριστό μοριακό ρόλο, ιδιαίτερα στην πρόκληση του μηχανισμού της ανοσιακής απόκρισης.

Εντούτοις, η κύρια αιτία της μολυσματικότητας του ιού με απλά λόγια, εντοπίζεται σε μια συγκεκριμένη εξωτερική γλυκοπρωτεΐνη, η οποία καλείται πρωτεΐνη S (Spike). H συγκεκριμένη πρωτεΐνη είναι υπεύθυνη για την πρόσδεση του ιού στα κύτταρα, μέσω ενός ειδικού υποδοχέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ACE2, έτσι ώστε να γίνει η είσοδος του RNA του ιού μέσα στα συγκεκριμένα  κύτταρα [13] [14]. Από κει και πέρα επιπρόσθετοι ιικοί παράγοντες, όπως αναφέραμε, αποτελούν οι μη δομικές πρωτεΐνες Nsp1, Nsp3 και ORF7a, οι οποίες φαίνεται να αλληλεπιδρούν με συγκεκριμένους μοριακούς μηχανισμούς με το ανοσιακό σύστημα, προκειμένω να βρούνε τρόπο να για την λεγόμενη ανοσιακή διαφυγή του ιού [15].

Από την άλλη πλευρά, ο υποδοχέας ACE2 είναι ένας διαμεμβρανικός υποδοχέας γλυκοπρωτεινικής φύσης τύπου 1, ο οποίος υποβαθμίζει την αγγειοτενσίνη 1-7 αντιρροπιστικά απέναντι στην δράση της αγγειοτενσίνης ΙΙ, διατηρώντας έτσι την ισορροπία του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης, ώστε να εξασφαλιστεί η ομοιόσταση της αγγειακής λειτουργίας. Ο ρόλος του ACE2 στην αθεροσκλήρωση, στην καρδιακή ανεπάρκεια, στην χρόνια νεφρική βλάβη και την δυσλειτουργία των πνευμόνων, έχει τεκμηριωθεί πάρα πολύ καλά [16].

Συγκεκριμένα, στους πνεύμονες το ACE2 ρυθμίζει την ισορροπία των κυκλοφορούντων επιπέδων αγγειοτενσίνης ΙΙ / αγγειοτενσίνης 1-7. Έτσι αυξημένα, επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ προκαλούν πνευμονική αγγειοσυστολή και ενίσχυση της αγγειακής διαπερατότητας, διευκολύνοντας το οίδημα [17]. Πρόσφατα σχετικά, έχει δειχθεί ότι ο SARS-CoV-2 επιμολύνει μια σειρά διαφορετικών τύπων κυττάρων όπως τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα μακροφάγα, μέσω των υποδοχέων του ACE2 [18]. Ο ACE2 εκφράζεται σαν υποδοχέας σε πάρα πολλά όργανα. Ο ρυθμός έκφρασης του ACE2 φαίνεται να είναι υψηλός στα επιθηλιακά κύτταρα του πνεύμονα, στα εντεροκύτταρα του λεπτού εντέρου, ενώ σε χαμηλότερες ποσότητες έχει βρεθεί στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αρτηριών και των φλεβών, στα μυϊκά κύτταρα στα κύτταρα της ρινοφαρυγγικής κοιλότητας, στο στομάχι, το έντερο, στο δέρμα, στους λεμφαδένες, στον θύμο, στον μυελό των οστών, στο σπλήνα, στο ήπαρ, στους νεφρούς και στον εγκέφαλο [16].

Η είσοδος του ιού μέσα στο σώμα σηματοδοτεί και την έναρξη της μόλυνσης. Τότε το άτομο αυτό καταγράφεται ως «κρούσμα». Όπως αναφέρουν συγκεκριμένοι ερευνητές, ο SARS-CoV-2, εισερχόμενος, ενεργοποιεί απευθείας τους μοριακούς μηχανισμούς της φλεγμονής, μέσα από μια σειρά μονοπατιών της ενδοκυττάριας σηματοδότησης, που ενεργοποιούνται εξαιτίας της σύνδεσης της πρωτεΐνης Spike στον υποδοχέα ACE2. Έτσι, έχουμε από τα κύτταρα απελευθέρωση συγκεκριμένων κυτταροκινών – χυμοκινών, έκφραση συγκεκριμένων αντιικών παραγόντων, λεμφοπενία, δυσλειτουργία του συστήματος ρενίνης – αγγειοτενσίνης με αποτέλεσμα την δυσλειτουργία του υποδοχέα ACE2 και την απόπτωση, δηλαδή τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο στην εστία της μόλυνσης. Αμέσως μετά ενεργοποιείται το δεύτερο μέρος της αντίδρασης από την μόλυνση, που είναι ένα δεύτερο κύμα φλεγμονώδους αντίδρασης, το οποίο συντονίζεται με την έναρξη της επίκτητης ανοσιακής απάντησης. Το τελικό αποτέλεσμα είναι παραγωγή αντισωμάτων και οι εξαρτώμενες από το αντίσωμα κυτταρικές αντιδράσεις κυτταροτοξικότητας [19]. Εάν η αρχική έμφυτη ανοσία πετύχει να εξαλείψει την μόλυνση μέσα σε 6 με 96 ώρες μετά την εισβολή, τότε ο άνθρωπος αυτός ίσως παρουσιάσει κάποια πολύ ήπια συμπτώματα και επανέρχεται στην υγιή κατάσταση. Επομένως υπό αυτή την έννοια ΔΕΝ ΥΠΑΡΧΕΙ ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ, εκτός εάν υπάρχει κάποιος άλλος μηχανισμός που δεν γνωρίζουμε, και θα θέλαμε να μας τον αναφέρετε !!

Εάν η έμφυτη ανοσία αποτύχει, τότε τα ηνία παίρνει η επίκτητη ανοσία, η οποία δρα μέσα από την χυμική και την κυτταρομεσολαβούμενη ανοσιακή απόκριση.

Και στις δύο περιπτώσεις, η διαδικασία της αναγνώρισης  οδηγεί τόσο στην σύνδεση των υποδοχέων MHCII των μακροφάγων με το αντιγόνο και την παρουσίαση του  συμπλόκου για αναγνώριση μέσω του υποδοχέα των T κυτταρικών υποδοχέων (TCR)αβ των CD4+ T_Η κυττάρων, όσο και στην δημιουργία ακόμα ενός συμπλόκου του MHCI, με το αντίγονο και πάλι, και την παρουσίασή του για αναγνώριση από τα  CD8+  T_C κύτταρα. Καθώς η παραγωγή των ειδικών επί του ιού T_H κυττάρων απαιτεί την αναγνώριση του συμπλόκου MHCII/αντιγόνου, είναι κατανοητό ότι εάν αυτή η αναγνώριση δεν καταστεί εφικτή, τότε δεν μπορούν να ενεργοποιηθούν όλοι εκείνοι οι μοριακοί μηχανισμοί της ανοσιακής απόκρισης εναντίον του ιού [20]. Η  ενεργοποίηση και δημιουργία των CD4+ T_Η κυττάρων θα οδηγήσει στην διέγερση των B λεμφοκυττάρων και την διαφοροποίηση τους σε πλασματοκύτταρα, τα οποία και θα παράξουν τα ειδικά αντισώματα

Παρά ταύτα, στην περίπτωση του SARS-CoV-2 φάνηκε, σύμφωνα με κάποιες μελέτες, ότι η παραγωγή των αντισωμάτων δεν ήταν πάντα προστατευτική, καθώς τα αντί-S αντισώματα, σε ανταπόκριση με την λοίμωξη του SARS-CoV-2, φάνηκε να προκαλούν βαριές βλάβες στους πνεύμονες. Επίσης, μια άλλη παρατήρηση ήταν ότι τα άτομα τα οποία παρήγαγαν πιο γρήγορα υψηλό τίτλο αντισωμάτων είχαν μεγαλύτερη πιθανότητα να πεθάνουν [21].

Εντούτοις, όλοι οι επιθετικοαμυντικοί μηχανισμοί που χρησιμοποιεί ο ιός εναντίον των μοριακών μηχανισμών της ανοσιακής απάντησης του ξενιστή, υπόκεινται με την σειρά τους στο φίλτρο της εξέλιξης και της φυσικής επιλογής.  Γνωρίζουμε σήμερα ότι όλοι οι RNA ιοί μεταλλάσσονται κατά την διάρκεια της μόλυνσης των ανθρώπων καθώς τότε ενεργοποιούνται οι μηχανισμοί της ανοσιακής απόκρισης, οι οποίοι επιδρούν γενετικά πιεστικά επάνω στην προσπάθεια του ιού να επιβιώσει.

Μέχρι σήμερα έχουν καταγραφεί πάνω από 12.000 μεταλλάξεις. Ο αριθμός αυτός είναι μικρός, και αυτό συμβαίνει επειδή ο συγκεκριμένος κορωνοϊός έχει σύστημα επιδιόρθωσης των λαθών κατά τον πολλαπλασιασμό του, και ως εκ τούτου δημιουργεί λιγότερες μεταλλάξεις από τον ιό της γρίπης. Έτσι, η μεταλλαξιγένεση είναι μια φυσιολογική εξελικτική διαδικασία για όλους τους ιούς, η οποία, τις περισσότερες φορές, καθώς ο ιός περνά προς την ενδημικότητα, είναι επιβλαβείς, όχι για τον ξενιστή που είναι ο άνθρωπος, αλλά για τον ίδιο τον ιό.

Κάποιες λοιπόν μεταλλάξεις χαρακτηρίζονται ως ουδέτερες, δηλαδή δεν έχουν αποτελέσματα στον τρόπο που γίνεται η κωδικοποίηση των πρωτεϊνών, ενώ τελικά ελάχιστες είναι επωφελείς για τον ιό, και μάλιστα, αν όχι όλες, οι περισσότερες από αυτές αυξάνουν απλά και μόνο την μολυσματικότητα του ιού, με δυο λόγια δημιουργεί περισσότερα κρούσματα, αλλά όχι την θνησιμότητα, η οποία μάλιστα εξελικτικά μπορεί και να μειώνεται.

        Αντιθέτως, οι μεταλλάξεις σε ένα ιό αυξάνονται στατιστικά, όταν αυτός δεχτεί μια έντονη πίεση. Για παράδειγμα, ένα ατελές σύστημα εξόντωσης του (π.χ. ένα μη αυστηρά ειδικό εμβόλιο, το οποίο έχει χαμηλή διεισδυτικότητα), μπορεί να οδηγήσει στη δημιουργία μεταλλάξεων !!

Το ίδιο συμβαίνει εξελικτικά και όταν εφαρμόζουμε εμβολιασμούς σε καιρό έξαρσης της νόσου !!

        Στη συνεχή λοιπόν διαδικασία μελέτης του SARS-CoV-2, συγκεντρώθηκαν πάρα πολλά δεδομένα σχετικά με την επιδημιολογία και τον κλινικό φαινότυπό του, ενώ χάρις στην τεχνολογία αλληλούχισης, δόθηκε η ευκαιρία να αναλυθούν πάρα πολλές ακολουθίες του συγκεκριμένου RNA ιού.

Όλες αυτές οι πληροφορίες βέβαια θα έπρεπε να έχουν σαν κοινή συνισταμένη, κατά πρώτον να κατανοήσουν την επιδημιολογική πορεία του ιού και να καθησυχάσουν τον κόσμο, καθώς φάνηκε ότι ο συγκεκριμένος ιός αδυνατίζει ως προς την επιθετικότητα του απέναντι στο ξενιστή, και κατά δεύτερον, να ξεκινήσει η διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων για την αντιμετώπιση των βαριών περιστατικών που οδηγούνταν στις ΜΕΘ, και πιθανόν εμβολίων, τα οποία με βάση τα διεθνή κριτήρια παρασκευής των εμβολίων, θα πρέπει, αφενός να προσφέρουν για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα προστασία στον εμβολιαζόμενο, αφετέρου και ταυτόχρονα, να αποτρέπουν την οριζόντια μεταφορά του ιού από τον εμβολιασμένο στον ανεμβολίαστο, που δεν είναι πάντα ένας, που για τους δικούς του λόγους δεν θέλει να κάνει το εμβόλιο, αλλά μπορεί να είναι ασθενείς που δεν επιτρέπεται λόγω παρενεργειών να κάνουν το συγκεκριμένο εμβόλιο !!

Ώστε αναγκαία και εκ των ουκ άνευ προϋπόθεση είναι να είναι γνωστές αυτές οι παρενέργειες !!

        Τα παραπάνω κριτήρια ισχύουν για τα λεγόμενα κλασικά εμβόλια, τα οποία παρασκευάζονται, είτε από αδρανοποιημένους παθογόνους οργανισμούς ή τις τοξίνες τους, είτε από ζώντες εξασθενημένους ιούς, είτε από τμήματα παθογόνων συζευγμένα με πολυσακχαρίτες. Όλα αυτά δρουν απευθείας στον οργανισμό σαν αντιγόνα, και προκαλούν την παραγωγή αντισωμάτων βάση του μοριακού μηχανισμού που ήδη περιγράφηκε παραπάνω.

Έτσι, με αυτό τον τρόπο επιτυγχάνεται η λεγόμενη «τεχνητή ανοσία». Πρόκειται για εμβόλια τα οποία έχουν ολοκληρώσει εδώ και χρόνια τις απαιτούμενες, για να μπορούν να διατεθούν στον κοινό πληθυσμό, κλινικές μελέτες φάσης Ι, ΙΙ και ΙΙΙ, και είναι γνωστές οι τυχόν παρενέργειες (side effects), καθώς και οι ομάδες του γενικού πληθυσμού που εξαιτίας του κλινικού ιστορικού τους αποκλείονται από αυτά τα εμβόλια [22].

        Γενικά η διαδικασία παρασκευής ενός εμβολίου είναι μια διαδικασία αρκετά χρονοβόρα, η οποία κρατά τουλάχιστον δέκα (10) χρόνια μέχρι την τελική έγκριση κυκλοφορίας από τον FDA. Ο λόγος αυτής της καθυστέρησης είναι ότι χρειάζονται πολλές μελέτες σχετικά με τα συστατικά του εμβολίου, ώστε να οδηγούν με ασφάλεια στην  πρόκληση μιας ικανοποιητικής, από απόψεως τίτλου αντισωμάτων, ανοσιακής απάντησης. Επίσης πρέπει να ληφθούν υπόψη όλες εκείνες οι μεταβλητές που μέσα σε ένα οργανισμό δεν είναι πάντοτε εμφανείς, καθώς, όπως ήδη περιγράψαμε πιο πάνω, οι αλληλεπιδράσεις των μοριακών μηχανισμών μέσα σε κάθε κύτταρο είναι διαφορετικές σε κάθε ομάδα του γενικού πληθυσμού βάση ηλικίας, φύλου αλλά και γενετικού προφίλ.  Το πρωτόκολλο που ακολουθείται κατά κύριο λόγο, με ελάχιστες εξαιρέσεις (και αυτές σε τεχνικό και όχι ουσιαστικό επίπεδο), είναι το εξής:

 Εργαστηριακές μελέτες (2-4 χρόνια)

• 1. Διερευνητικό στάδιο, όπου πραγματοποιείται βασική έρευνα.
  2. Εντόπιση φυσικών ή συνθετικών αντιγόνων, π.χ. σωματίδια που μοιάζουν με ιούς (αλλά είναι εξασθενημένοι).

• Προ-κλινικό στάδιο (1-2 χρόνια)
  1. Μελέτες σε ιστοκαλλιέργειες/κυτταροκαλλιέργειες
  2. Δοκιμές σε ζώα (ποντίκια, πιθήκους), για την εκτίμηση της ασφάλειας του εμβολίου, αλλά και την ικανότητα ανοσοαπόκρισης.
  3. Εμβολιάζουν τα ζώα και μετά τα μολύνουν με το παθογόνο.
  4. Πολλά υποψήφια εμβόλια ΔΕΝ περνάνε στο επόμενο στάδιο, διότι ΔΕΝ παράγουν την επιθυμητή ανοσοαπόκριση.

• Κλινικές μελέτες σε ανθρώπους
  1. Φάση 1
     1. Μικρή ομάδα των 20-80 ατόμων.
     2. Στόχος είναι η αξιολόγηση της ασφάλειας του εμβολίου αλλά και η έκταση ανοσοαπόκρισης.

• Πρόκληση. Μολύνουν τους συμμετέχοντες με το παθογόνο (εξασθενημένο/τροποποιημένο) μετά τον εμβολιασμό, και παρακολουθούνται προσεκτικά υπό ελεγχόμενες συνθήκες.

1. Φάση 2
   1. Μεγαλύτερη ομάδα, 50-300 άτομα, όπου κάποια ανήκουν σε ομάδες που κινδυνεύουν να προσβληθούν από την ασθένεια.
   2. Οι δοκιμές είναι τυχαιοποιημένες και καλά ελεγχόμενες (περιλαμβάνουν εικονικό φάρμακο).

• Στόχος είναι να μελετήσουν την ασφάλεια, την ανοσογονικότητα του υποψήφιου εμβολίου, τις προτεινόμενες δόσεις, το πρόγραμμα εμβολιασμών και τη μέθοδο παράδοσης.

1. Φάση 3
   10. Επιτυχημένα υποψήφια εμβόλια Φάσης 2 προχωρούν σε μεγαλύτερες δοκιμές, με συμμετοχή χιλιάδων (έως 10.000) ατόμων.
   11. Οι δοκιμές είναι τυχαίες και διπλά τυφλές, και περιλαμβάνουν το πειραματικό εμβόλιο που δοκιμάζεται έναντι εικονικού φαρμάκου (αλατούχο διάλυμα, εμβόλιο για άλλη ασθένεια ή κάποια άλλη ουσία).

• Στόχος είναι η αξιολόγηση της ασφάλειας του εμβολίου σε μια μεγάλη ομάδα ανθρώπων, διότι ορισμένες σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες ενδέχεται να εμφανίζονται σε 1 στα 10.000 άτομα. Για να ανιχνευθεί συμβάν χαμηλής συχνότητας, η δοκιμή θα πρέπει να περιλαμβάνει 60.000 άτομα, τα δε μισά από αυτά με μάρτυρα ή χωρίς εμβόλιο (Plotkin SA et al. Vaccines, 5^η έκδοση, Philadelphia: Saunders, 2008).

1. Δοκιμάζεται η αποτελεσματικότητα του εμβολίου:
   1. Μήπως το υποψήφιο εμβόλιο προλαμβάνει την ασθένεια;
   2. Αποτρέπει τη μόλυνση με το παθογόνο;
   3. Οδηγεί στην παραγωγή αντισωμάτων ή άλλων τύπων ανοσοαποκρίσεων που σχετίζονται με το παθογόνο;

• Έγκριση και άδεια
  1. Μετά από μια επιτυχημένη δοκιμή Φάσης 3 ο προγραμματιστής εμβολίων θα υποβάλει αίτηση άδειας στο FDA. Στη συνέχεια το FDA θα επιθεωρήσει το εργοστάσιο όπου θα γίνει το εμβόλιο και θα εγκρίνει την επισήμανση του εμβολίου.
  2. Μετά την άδεια, το FDA θα συνεχίσει να παρακολουθεί την παραγωγή του εμβολίου, συμπεριλαμβανομένης της επιθεώρησης εγκαταστάσεων και της εξέτασης των δοκιμών του κατασκευαστή για πολλά εμβόλια, για δραστικότητα, ασφάλεια και καθαρότητα.

• Παρακολούθηση των εμβολίων μετά την άδεια.
  1. Μια ποικιλία συστημάτων παρακολουθούν τα εμβόλια μετά την έγκρισή τους. Περιλαμβάνουν δοκιμές Φάσης 4, το σύστημα αναφοράς ανεπιθύμητων ενεργειών εμβολίου, και το Datalink ασφάλειας εμβολίων.
  2. Δοκιμές Φάσης 4 είναι οι προαιρετικές μελέτες που μπορούν να πραγματοποιήσουν οι φαρμακευτικές εταιρείες μετά την απελευθέρωση ενός εμβολίου.

Ο κατασκευαστής μπορεί να συνεχίσει να δοκιμάζει το εμβόλιο για ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και άλλες πιθανές χρήσεις https://www.ifpma.org/wp-content/uploads/2019/07/IFPMA-ComplexJourney-2019_FINAL.pdf   [22]

Στα κλασικά εμβόλια ανήκουν δύο (2) τύποι:

Α) Ζωντανά εξασθενημένα εμβόλια: Πρόκειται για εμβόλια τα οποία χρησιμοποιούν ζωντανό εξασθενημένο ιό, ο οποίος συνεχίζει να μεγαλώνει και να πολλαπλασιάζεται, αλλά δεν προκαλεί ασθένεια. Τέτοια εμβόλια έχουν παρασκευαστεί  για τον κίτρινο πυρετό και βακτηριακά εξασθενημένα στελέχη, όπως το BCG (turbeculosis).

Β) Αδρανοποιημένα εμβόλια: Αυτά είναι τα πιο διαδεδομένα και τα πιο ασφαλή στην κατηγορία τους, καθώς περιέχουν ιούς των οποίων το γενετικό υλικό έχει καταστραφεί με θέρμανση, χημικά ή ακτινοβολία, και έτσι έχουν χάσει την λοιμογόνο δύναμη τους, τη δυνατότητα δηλαδή να προκαλούν ασθένεια, και διατηρούν μόνο την ικανότητα να διεγείρουν την ανοσιακή απόκριση. Τέτοια εμβόλια είναι αυτό  για την γρίπη (Influenza) και το Sinovac (Chinese) για τον SARS-CoV-2.

Και ενώ οι συγκεκριμένες μεθοδολογίες και επιλογές για τη δημιουργία ασφαλών εμβολίων για τον SARS-CoV-2, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν χωρίς ιδιαίτερα προβλήματα, λόγω, υποτίθεται, της επείγουσας κατάστασης που επέφερε η πανδημία, ξαφνικά, ομάδα επιστημόνων και συγκεκριμένες φαρμακευτικές εταιρείες προώθησαν μια διαφορετική τεχνολογία παρασκευής εμβολίων τα λεγόμενα εμβόλια mRNA και cDNA αντίστοιχα.

Τα συγκεκριμένα εμβόλια, όμως, στηρίζονται σε μια εντελώς διαφορετική φιλοσοφία από αυτή των κλασικών εμβολίων, καθώς ο σκοπός τους ήταν να χρησιμοποιηθούν σε συγκεκριμένες εφαρμογές, όπως για παράδειγμα τη μεταφορά φαρμάκων σε συγκεκριμένους μοριακούς στόχους, είτε με την βοήθεια αδρανοποιημένων ιών είτε με την βοήθεια ειδικών νανοκαψιδίων. Επιπλέον, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για την μεταφορά mRNAs συγκεκριμένων ανθρώπινων γονιδίων, τροποποιημένων έτσι ώστε να επεμβαίνουν μεταφραζόμενα σε συγκεκριμένες πρωτεΐνες, σε συγκεκριμένα hot spots μονοπατιών κυτταρικής σηματοδότησης, ώστε είτε να διορθώνεται το συγκεκριμένο μονοπάτι και να αποκαθίσταται η φυσιολογική λειτουργία του κυττάρου, ή, αντίθετα, το κύτταρο να οδηγείται σε απόπτωση, ήτοι σε θάνατο.

Αυτές οι τεχνολογίες  δοκιμάζονται εδώ και πολλά χρόνια για την θεραπεία συγκεκριμένων πολυπαραγοντικών παθήσεων, όπως είναι οι κακοήθειες (το μελάνωμα ο καρκίνος του πνεύμονα, του παχέως εντέρου, του μαστού των ωοθηκών και άλλων συμπαγών οργάνων) [23][24][25][26] αλλά και σοβαρών νευρολογικών παθήσεων, όπως η νόσος του Πάρκινσον, η νόσος Alzheimer, η σκλήρυνση κατά πλάκας κ.α.

Με άλλα λόγια, οι συγκεκριμένες τεχνολογίες αποτελούν εφαρμογές της Γενετικής Μηχανικής και βιοτεχνολογίας, και εξελιγμένη συνέχεια των προσπαθειών γονιδιακής θεραπείας που ξεκίνησαν να δοκιμάζονται προς το τέλος της δεκαετίας του 1990. Σαφέστατα θα πρέπει να τονίσουμε ότι οι συγκεκριμένες προσεγγίσεις αποτελούν την αιχμή του δόρατος της Μοριακής Βιολογίας και της Γενετικής για την αντιμετώπιση των παραπάνω παθήσεων που μαστίζουν την ανθρωπότητα σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία, αλλά ποτέ μέχρι σήμερα δεν δοκιμάστηκαν επιτυχώς για την αντιμετώπιση και θεραπεία λοιμωδών νοσημάτων, πόσο μάλλον σε τέτοια ευρεία κλίμακα σε ανθρώπους !!

Επιπλέον, δοκιμές που έγιναν σε πειραματόζωα για τον ιό της γρίπης, τον ιό RSV και τον ιό ΖΙΚΑ δεν ήταν επιτυχείς !!

Είναι ευνόητο λοιπόν σαν επιστήμονες να διερωτώμεθα, για ποιο σκοπό δεν προτιμήθηκαν οι κλασσικές προσεγγίσεις εμβολίων για την προστασία του πληθυσμού από τον ιο SARS–CoV-2, οι οποίες εγγυώνται τα βασικά κριτήρια που πρέπει να τηρούνται από τα εμβόλια, ώστε να είναι διαθέσιμα με ασφάλεια στον κοινό πληθυσμό και επιλέχθηκε σε μια τέτοια δύσκολη κατάσταση πανδημίας, κατά τις παραδοχές της κυβέρνησης και μερίδας επιστημόνων, η χρήση μιας διαφορετικής προσέγγισης, η οποία,

αφενός αποδεδειγμένα ΔΕΝ υποστηρίζει  τα βασικά κριτήρια ενός κλασικού εμβολίου, αφού οι εμβολιασμένοι συνεχίζουν να μολύνονται από τον ιό (!!), αλλά να και τον μεταδίδουν εάν μολυνθούν (!!) ,

        αφετέρου ΔΕΝ υπάρχουν πολύχρονες κλινικές μελέτες, ώστε να μελετηθούν σε διάφορες ομάδες του γενικού πληθυσμού τυχόν βραχυπρόθεσμες, μεσοπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες παρενέργειες από την χρήση τους !!

       Δεν είναι άλλωστε τυχαίο, και μας προβληματίζει ιδιαίτερα, ότι και τα τέσσερα εμβόλια τα οποία αυτή τη στιγμή κυκλοφορούν στην Ευρώπη και τα οποία χρησιμοποιούν (όπως θα δούμε πιο αναλυτικά) δύο διαφορετικές προσεγγίσεις, ήτοι:

α) εμβόλια mRNA COVID-19 MRNA VACCINE MODERNA (CX-024414) και COVID-19 MRNA VACCINE PFIZER-BIONTECH ,

β) εμβόλια  DNA με χρήση ιικών φορέων COVID-19 VACCINE JANSSEN (AD26.COV2.S)  και  COVID-19 VACCINE ASTRAZENECA (CHADOX1 NCOV-19),

έχουν άδεια κυκλοφορίας υπό όρους, “CMA” (“Conditional Marketing Authorization”), ήτοι άδεια προσωρινής χρήσης ΜΗ ΕΓΚΕΚΡΙΜΕΝΟΥ εμβολίου από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, κατόπιν θετικής σύστασης του EMA (European Medicine Agency – Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων) [28].

        Σημειωτέον ότι στις ΗΠΑ o FDA έχει εγκρίνει την χρήση στα τρία πρώτα εμβόλια, όπως τα βλέπουμε παρακάτω, ως «EUA» («Emergency Use Authorization»), δηλαδή χρήση για επείγουσα ανάγκη.

        Το ότι οι προβληματισμοί μας είναι ΑΠΟΛΥΤΩΣ ΔΙΚΑΙΟΛΟΓΗΜΕΝΟΙ, φαίνεται και από τον διστακτικό και μουδιασμένο τρόπο που αντιμετωπίζεται η διάθεση των προϊόντων αυτών, τόσο από τον FDA όσο και από τον EMA.  Πιο συγκεκριμένα, και οι τέσσερις προσωρινές Άδειες Κυκλοφορίας που εκδίδονται, είναι οι λεγόμενες «υπό όρους» άδειες κυκλοφορίας.

        Είναι προσωρινές.

Ισχύουν για όχι περισσότερο από ένα έτος, επειδή αποκτήθηκαν με βάση «ελλιπή δεδομένα» !!

       Ναι, ΕΛΛΙΠΗ ΔΕΔΟΜΕΝΑ !!

Για να αποκτήσουν μια τυπική 5ετή άδεια κυκλοφορίας, τα εν λόγω εργαστήρια πρέπει να παρέχουν φακέλους που συμπληρώνονται με μελέτες «σε εξέλιξη» και μελέτες «που έχουν προγραμματιστεί για τα επόμενα χρόνια» !!

        Η «υπό όρους» Άδεια Κυκλοφορίας «επανεκτιμάται κάθε χρόνο», με τη συμβολή και με βάση την κριτική ανάλυση των πρόσθετων δεδομένων, τα οποία παρέχονται και συλλέγονται κατά τη διάρκεια ενός πλήρους έτους.

        Εντούτοις όμως, όπως ήδη αναφέρθηκε, οι προγραμματισμένες κλινικές μελέτες βρίσκονται ακόμη σε εξέλιξη και κατανέμονται σε μια περίοδο που κυμαίνεται από το 2021 έως τουλάχιστον το 2024 !!

        Πιο συγκεκριμένα, το εμβόλιο BioNTech / Pfizer έλαβε αυτή την ευρωπαϊκή προσωρινή Άδεια Κυκλοφορίας υπό όρους στις 21 Δεκεμβρίου 2020. Και η προθεσμία για την υποβολή «επιβεβαίωσης» της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας αυτού του εμβολίου, είναι ο Δεκέμβριος του 2023. !!

        Το εμβόλιο Moderna έλαβε προσωρινή άδεια κυκλοφορίας υπό όρους στις 6 Ιανουαρίου 2021. Η προθεσμία για την υποβολή «επιβεβαίωσης» της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του εμβολίου είναι το νωρίτερο ο Δεκέμβριος 2022 !!

       Το εμβόλιο της Astra Zeneca έλαβε προσωρινή άδεια κυκλοφορίας υπό όρους στις 29 Ιανουαρίου 2021. Η προθεσμία για την υποβολή «επιβεβαίωση» της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας του εμβολίου είναι ο Μάρτιος του 2024 !!

        Το εμβόλιο Janssen έλαβε προσωρινή υπό όρους ευρωπαϊκή άδεια κυκλοφορίας στις 11 Μαρτίου 2021. Η προθεσμία για την υποβολή «επιβεβαίωσης» της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανοχής του εμβολίου είναι ο Δεκέμβριος του 2023 !!

        Τι σημαίνει αυτό;

        Πρακτικά, αυτό σημαίνει ότι τουλάχιστον έως και τα μέσα του 2024  δεν μπορούμε να έχουμε επιστημονικά τεκμηριωμένα συμπεράσματα για τη διάρκεια και την ασφάλεια της παρεχόμενης προστασίας στους ήδη εμβολιασθέντες !!!

        Τι θα γίνει στην περίπτωση που αυτά τα συγκεκριμένα εμβόλια όμως δημιουργήσουν πολύ σοβαρές και εκτεταμένες παρενέργειες, όχι μόνο βραχυπρόθεσμες αλλά και μεσοπρόθεσμες, καθώς ο εμβολιασμός επεκτείνεται σε ένα μεγάλο μέρος του πληθυσμού, που όσο μεγαλώνει κάνει την κατάσταση ΜΗ ΔΑΧΕΙΡΙΣΙΜΗ ;;

       Ποιος θα είναι υπεύθυνος για μια τέτοια απόκλιση σε κλινικό επίπεδο ενός μέρους του κατά άλλα γενικού πληθυσμού ;;

        Ήδη βρισκόμαστε ενώπιων σημαντικών εξελίξεων, οι οποίες, σαν επιστήμονες, μας θορυβούν ιδιαίτερα, όσον αφορά τις παρενέργειες των παραπάνω εμβολίων, οι οποίες καταγράφονται στο EudraVigilance. Πρόκειται για την Ευρωπαϊκή βάση δεδομένων [29], στην οποία δηλώνονται οι επιπλοκές των φαρμάκων, όπως επίσης και οι επιπλοκές από τις ενέσεις των πειραματικών εμβολίων κατά της COVID-19. Στο EudraVigilance, έως την 5.6.2021 καταγράφηκαν επίσημα, από τις ενέσεις των 4 πειραματικών εμβολίων στα κράτη μέλη της Ε.Ε., 13.867 θάνατοι και 1.354.336 επιπλοκές, εκ των οποίων οι 683.688 (ήτοι, περίπου το 50%) χαρακτηρίζονται ως σοβαρές [29].

        Στους σχετικούς πίνακες υπάρχει ασυμφωνία ανάμεσα στον συνολικό αριθμό των παρενεργειών και στον αριθμό τους που προκύπτει από την παράθεση των παρενεργειών και των θανάτων με βάση τα ανθρώπινα όργανα (καρδιά, πνεύμονες κ.λπ) ή τα ανθρώπινα συστήματα (κυκλοφορικό, νευρολογικό κ,λπ). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι πολλοί εμβολιασθέντες παρουσίασαν πλέον της μίας παρενέργειες, που καταγράφονται στα αντίστοιχα όργανα ή συστήματα για λόγους μελέτης των παρενεργειών, αλλά δεν προσμετρώνται στο συνολικό αριθμό των παρενεργειών (πχ αν κάποιος εμφανίσει 3 παρενέργειες, αυτές καταγράφονται σε τρία διαφορετικά πεδία του πίνακα παρενεργειών, αλλά δεν προσμετρώνται 3 φορές στο συνολικό αριθμό των παρενεργειών). Το ίδιο και με τον αριθμό των θανάτων, που οφείλονται σε συνέργεια πολλών αιτιών που θίγουν διάφορα όργανα (πολυοργανικά), δεν προσμετρώνται στο συνολικό αριθμό των θανάτων [30].

       Το ερώτημα που τίθεται πλέον όμως ανοικτά είναι αν αυτά τα εμβόλια μπορούν να γίνουν τόσο επικίνδυνα, και αν είναι ικανά να προκαλέσουν σε κάποιες περιπτώσεις μη αναστρέψιμες οργανικές βλάβες, σε σημείο που να απειλούνται ακόμα και ανθρώπινες ζωές εξαιτίας του εμβολιασμού.

        Η απάντηση βρίσκεται στο μοριακό επίπεδο του μηχανισμού δράσης τους, του οποίου η φιλοσοφία είναι εντελώς διαφορετική από την αντίστοιχη που ακολουθείται στα κλασικά εμβόλια που χρησιμοποιούνταν μέχρι σήμερα για την προστασία από τις διάφορες λοιμώξεις.

Συγκεκριμένα:

Α) COVID-19 MRNA VACCINE PFIZER–BIONTECH Άδεια στις 21-12-2020

      και

      Β) COVID-19 MRNA VACCINE MODERNA (CX-024414) Άδεια στις 6-1-2021

Και στα δύο εμβόλια, BNT162b2 (Pfizer-Biontech) / mRNA-1273 (Moderna), η σύνθεση του mRNA γίνεται με χημικό τρόπο και με κάποιες ειδικές τροποποιήσεις, για να ενισχύσουν την σταθερότητά του, και ταυτόχρονα να μειώσουν την ικανότητα του οργανισμού να το αντιληφθεί σαν κάτι ξένο.

Πρόκειται για τροποποιήσεις οι οποίες δεν έχουν γίνει γνωστές στην επιστημονική κοινότητα !!

Στην ουσία έχουμε τη δημιουργία συνθετικών τεχνητών αντιγράφων τμήματος του mRNA του ιού SARS-CoV -2, που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη S (Spike), τα οποία ενθυλακώνονται μέσα σε νανοσωματίδια λιπιδίων (συγκεκριμένα τεσσάρων), τα οποία έχουν την ικανότητα της αυτοσυναρμολόγησης με τα συνθετικά mRNA.

Η συγκεκριμένη τεχνολογία χρησιμοποιήθηκε στην βιοτεχνολογία για την μεταφορά φαρμακευτικών ουσιών σε κύτταρα.

Όταν εισέλθει μέσα στα κύτταρα (δενδριτικά μυικά ή ινοβλάστες), τότε μεταφράζεται πολλαπλά από τα ριβοσώματα σε ενεργή πρωτεΐνη S, η οποία, σύμφωνα με το πρωτόκολλο των εταιρειών, στη συνέχεια διασπάται σε μικρότερα κομμάτια στο πρωτεάσωμα, και τα μικρά αυτά τμήματα της πρωτεΐνης S μεταφέρονται στην κυτταρική μεμβράνη, όπου εκεί πλέον ξεκινά η αντιγονοπαρουσίαση, και ενεργοποιείται η ανοσιακή απάντηση, όπως γίνεται και στην κανονική εισβολή του ιού [31][32].

       Γ) COVID-19 VACCINE JANSSEN (AD26.COV2.S) Άδεια στις 11-3-2021

       και

       Δ) COVID-19 VACCINE ASTRAZENECA (CHADOX1 NCOV-19) Άδεια στις 1-2-2021 (δεν έλαβε ποτέ άδεια στις ΗΠΑ)

Στo εμβόλιο της εταιρείας Astrazeneca AZD1222 χρησιμοποιείται ένας τροποποιημένος αδενοϊός, ο οποίος δεν πολλαπλασιάζεται και προκαλεί φυσιολογικά τη γρίπη στον χιμπαντζή [33].

Στo εμβόλιο της Jansen/Johnson & Johnson Ad26.COV2 χρησιμοποιείται επίσης ένας αδρανοποιημένος αδενοϊός [34].

Και στις δύο περιπτώσεις, στο γενετικό υλικό του ιού αυτού που είναι δίκλωνο DNA, προκαλούν ένα έλλειμμα, ώστε να ενσωματώσουν το γονίδιο του SARS-CoV-2 που είναι υπεύθυνο για την κωδικοποίηση της πρωτεΐνης S (ακίδας). Μετά τον εμβολιασμό ο αδενοϊός αγκιστρώνεται σε συγκριμένους υποδοχείς, πάνω στα μυϊκά κύτταρα κατά κύριο λόγο, και το τροποποιημένο DNA εισέρχεται μέσα στα κύτταρα, και συγκεκριμένα στο κυτταρόπλασμα, και μετά στον πυρήνα όπου θα συναντήσει το ανθρώπινο DNA.

Το πρώτο και βασικό ερώτημα, το οποίο προκύπτει εδώ, είναι ποια η μορφή της αλληλεπίδρασης του συγκεκριμένου DNA με το αντίστοιχο ανθρώπινο.

        Το ιικό γονίδιο της πρωτεΐνης S μεταγράφεται σε mRNA, βγαίνει στο κυτταρόπλασμα, όπου μεταφράζεται από τα ριβοσώματα του κάθε κυττάρου που είναι μολυσμένο, και στη συνέχεια ακολουθείται η ίδια διαδικασία που περιγράφηκε και για την κατηγορία των mRNA εμβολίων.

Και από εδώ και πέρα ξεκινούν συγκεκριμένα προβλήματα σε κλινικό επίπεδο, τα οποία φαίνεται να πληθαίνουν, ξεπερνώντας την απλή ανησυχία, καθώς αφορούν, όχι απλά συμπτώματα, αλλά απειλούν ακόμα και την ζωή των συνανθρώπων μας, όχι μόνο στο εγγύς αλλά και στο απώτερο μέλλον !!!

Η παραπάνω αναμενόμενη περιγραφή της δράσης των συγκεκριμένων εμβολίων φαίνεται αθώα.

Πλην όμως, εξαιτίας των ελλιπών γνώσεών μας,

αφενός επάνω στο επίπεδο των αλληλεπιδράσεων εν γένει του γονιδιώματός μας με τους βασικούς μοριακούς μηχανισμούς, που διέπουν τη φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων,

αφετέρου πάνω στις παράπλευρες αντιδράσεις άλλων πιο εξειδικευμένων μοριακών μηχανισμών, που έχουν σχέση με την ανοσιακή απόκριση απέναντι, είτε σε συγκεκριμένα μη ελεγμένα συστατικά που υπάρχουν μέσα στα εμβόλια, είτε στις ξένες ιικές πρωτεΐνες, οι οποίες βιοσυντίθενται εκβιαστικά μέσα σε κύτταρα υγειών ατόμων,

φαίνεται να εξελίσσεται μια κατά άλλα επιστημονική επανάσταση και θρίαμβο σε επιστημονικό ΟΛΕΘΡΟ !!!

        Η απαίτηση  για την επιστημονική αλήθεια είναι πλέον σε τέτοιο βαθμό ΕΠΙΤΑΚΤΙΚΗ, ώστε η χρήση των συγκεκριμένων σκευασμάτων πρέπει και επιβάλλεται να σταματήσει άμεσα !!!

Αυτή είναι μια προειδοποίηση που πρέπει να ληφθεί άμεσα υπόψη, τουλάχιστον μέχρι να μελετηθούν συγκεκριμένες παράμετροι και να δοθούν συγκεκριμένες επιστημονικές απαντήσεις, διότι σε διαφορετική περίπτωση, και αυτό ΤΟ ΚΑΤΑΓΓΕΛΛΟΥΜΕ ΣΕ ΟΛΟΥΣ ΤΟΥΣ ΤΟΝΟΥΣ, οι συνέπειες θα είναι ΚΑΤΑΣΤΡΟΦΙΚΕΣ για την υγειονομική κατάσταση των πληθυσμών !!!

Ήδη, κορυφαίοι επιστήμονες από όλο τον πλανήτη (μεταξύ των οποίων ο νυν συνταξιούχος και πρώην Καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Mainz, Διευθυντής του Ινστιτούτου Ιατρικής Μικροβιολογίας και Υγιεινής Sucharit Bhakdi, ο Michael Yeadon, πρώην υπεύθυνος του επιστημονικού ερευνητικού τομέα της Pfizer στο τμήμα των εμβολίων), υπογράφοντες ως Doctors for Covid Ethics, έχουν απευθύνει τρεις ανοιχτές επιστολές στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) σχετικά με τους κινδύνους των εμβολίων για την COVID-19. Σ’ αυτές παραθέτουν αποδεικτικά στοιχεία, σύμφωνα με τα οποία οι κίνδυνοι των θρομβώσεων (πήξη του αίματος), των αιμορραγιών και των ανωμαλιών των αιμοπεταλίων αποκλείστηκαν σκοπίμως από τις νόμιμες κλινικές δοκιμές των εμβολίων πριν από την χρήση τους στους ανθρώπους [35][36]

Συνεχώς έρχονται στο φως νέα επιστημονικά δεδομένα, που καταδεικνύουν ότι η επιστημονική κοινότητα ΔΕΝ ΓΝΩΡΙΖΕΙ τις μελλοντικές επιπτώσεις που θα έχουν τα εμβόλια αυτά στους ανθρώπους [37]. Η επιβεβαίωση ήρθε άμεσα, καθώς λίγο καιρό μετά τον εμβολιασμό του μεγαλύτερου μέρους του Ισραηλινού πληθυσμού, υπάρχει μια αύξηση, στατιστικά σημαντική, καρδιακών παθήσεων (μυοκαρδίτιδες και περικαρδίτιδες  ιδιαίτερα σε νέους [38][39].

Εκείνο που έχει αρχίσει να γίνεται κατανοητό είναι ότι όλοι αυτοί οι κλινικοί φαινότυποι, που αφορούν ολοένα και περισσότερα όργανα, αλλά και περισσότερους εμβολιασμένους ανθρώπους, οφείλεται σε μια σειρά από  ΤΡΑΓΙΚΑ ΑΝΟΡΘΟΔΟΞΑ,  τα οποία ήταν λογικό να μην γίνουν αντιληπτά, καθώς η νέα αυτή τεχνολογία και των τεσσάρων εμβολίων χρησιμοποιήθηκε παρακάμπτοντας ουσιαστικά την κλινική φάση ΙΙΙ.

Κανονικά, οι κλινικές μελέτες στα εμβόλια για τα side effects (παρενέργειες) θα έπρεπε να έχουν διάρκεια από τρία μέχρι και δέκα χρόνια (βλ. πρωτόκολλο παρασκευής και διάθεσης εμβολίων στον γενικό πληθυσμό), ανεξάρτητα από το αριθμό των ατόμων που χρησιμοποιούνται στη μελέτη, καθώς μελετώνται όχι μόνο οι βραχυπρόθεσμες παρενέργειες αλλά και οι μεσοπρόθεσμες  και μακροπρόθεσμες, και όχι όπως οι κλινικές μελέτες των εμβολίων για την COVID-19, οι οποίες έχουν διάρκεια μόλις μερικούς μήνες !!

       Η διαδικασία αυτή είναι ΑΠΑΡΑΙΤΗΤΗ, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για χρήση μιας νέας τεχνολογίας για την παρασκευή  ενός εμβολίου, καθώς η απαίτηση για ασφάλεια στα εμβόλια είναι πολύ υψηλότερη, από ό,τι είναι στην παρασκευή φαρμάκων, καθώς απευθύνονται σε μεγάλους πληθυσμούς υγειών ατόμων με ετερογενές ανοσιακό σύστημα.

        Επειδή λοιπόν θα  πρέπει να ακολουθούνται αυτές οι οδηγίες ΑΥΣΤΗΡΑ, η πρόκληση βλάβης από παρενέργειες δεν πρέπει να γίνεται αποδεκτή, κατά πρώτον διότι αφορά μεγάλο αριθμό ανθρώπων, και κατά δεύτερον διότι αυτός που θα την υποστεί θα έχει μόνο κόστος και κανένα όφελος.

Έτσι λοιπόν, στην προκειμένη περίπτωση, χωρίς εκτεταμένες χρονικά μελέτες, γίνεται αντιληπτό ότι δεν υπάρχει δυνατότητα να γίνει καμιά έγκαιρη και σχολαστική ενημέρωση προς τους επαγγελματίες της Υγείας αλλά και σε όσους μπαίνουν στην διαδικασία να κάνουν το εμβόλιο.

Ακόμα και το σύστημα των κίτρινων καρτών να εφαρμοζόταν σωστά, που δυστυχώς μας προβληματίζει ιδιαίτερα ότι δεν εφαρμόζεται με την υπευθυνότητα που αρμόζει στην εφαρμογή ενός τέτοιου εμβολίου, θα μπορούσαν να καταγραφούν μόνο οι βραχυπρόθεσμες παρενέργειες και ΟΧΙ οι μεσοπρόθεσμες και μακροπρόθεσμες δηλαδή αυτές που πιθανόν να εμφανιστούν στο αμέσως επόμενο διάστημα ή στο απώτερο μέλλον.

Πώς θα γίνει η συσχέτιση αυτών των παρενεργειών του εμβολίου, και πώς θα αξιολογηθούν, χωρίς την ύπαρξη ομάδας ελέγχου ;;

        Οι συνέπειες αυτών των τραγικών συμπεριφορών, οι οποίες άρχισαν δυστυχώς ήδη να κάνουν την εμφάνιση τους, και κανονικά θα έπρεπε να θέσουν σε συναγερμό ολόκληρη την επιστημονική κοινότητα, φαίνεται αντιθέτως να περνούν απαρατήρητες ή να μην τους δίνεται η απαιτούμενη σοβαρή προσοχή, ενώ θα έπρεπε άμεσα να ληφθούν υγειονομικά μέτρα αναστολής της χρήσης των συγκεκριμένων εμβολίων, όπως ορίζεται από τα σχετικά πρωτόκολλα ασφαλείας μέχρι να διερευνηθούν τα αίτια !!!

       ΔΕΝ ΕΧΕΙ ΓΙΝΕΙ !!!

        Όπως φαίνεται μέσα από δηλώσεις επιφανών επιστημόνων και από τις εργασίες που έχουν δημοσιευτεί [40], αυτά τα τραγικά «σφάλματα», αν και άρχισαν ήδη να επισημαίνονται, εντούτοις ένα μέρος της επιστημονικής κοινότητας δεν φαίνεται να αντιδρά.

Ένα από αυτά τα μεγάλα «λάθη», τα οποία συνδέονται με αρκετές παρενέργειες, ήταν ότι δεν ελήφθησαν υπόψη οι μοριακές ιδιότητες της πρωτεΐνης S του ιού SARS-CoV-2. Η πρωτεΐνη S, την οποία  χρησιμοποιεί ο ιός σαν ανοικτήρι του υποδοχέα ACE2 για να εισέρθει και να μολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα, αντιμετωπίστηκε απλά σαν ένα μεγάλο αντιγόνο  – στόχος.

        Εντούτοις, η συγκεκριμένη πρωτεΐνη που παράγεται από αυτά τα mRNA εμβόλια δεν είναι αδρανοποιημένη με κάποιους τρόπους, ώστε να διαθέτει μόνο την αντιγονική της δύναμη ΚΑΙ ΟΧΙ ΤΗ ΛΟΙΜΟΓΟΝΟ, όπως γίνεται π.χ. με την αντίστοιχη πρωτεΐνη αντιγόνου επιφανείας στο ιό της γρίπης στα κλασικά εμβόλια.

Έτσι φάνηκε ότι η συγκεκριμένη πρωτεΐνη, σαν άμεσο προϊόν του mRNA εμβολίου, από την στιγμή της βιοσύνθεσης της έχει μια ανεξάρτητη από τον  SARS-CoV-2 παθογόνο δράση. Αυτό σημαίνει ότι εμβολιάζοντας τους ανθρώπους ουσιαστικά τους χορηγούμε την γενετική εντολή (mRNA)  για να κωδικοποιηθεί μια τοξίνη [40] !!

        Ήδη, πειράματα και εργασίες που έχουν γίνει, επιβεβαιώνουν την συγκεκριμένη δράση !!

        Πιο συγκεκριμένα, ερευνητές κατασκεύασαν ένα ψευδοϊό, ο οποίος αποτελείτο από το νουκλεοκαψίδιο, που περιείχε όλες τις πρωτεΐνες του ιού, συμπεριλαμβανόμενης της πρωτεΐνης S, αλλά μη μολυσματικό, καθώς δεν είχε μέσα το mRNA του κανονικού ιού SARS-CoV-2 [41][42]. Το αγγειακό ενδοθήλιο αποτελεί τον κύριο ιστό στόχο μόλυνσης και καταστροφής του ιού SAR-CoV-2 [43]. Με βάση αυτά τα δεδομένα η έκθεση ενός συγκεκριμένου ζωικού μοντέλου (ποντίκια hamster) in vivo στον κατασκευασμένο ψευδοιό, είχε ως αποτέλεσμα σοβαρές βλάβες τόσο στα ενδοθηλιακά κύτταρα των αρτηριών όσο και στους πνεύμονες, γεγονός το οποίο έγινε εμφανές από την πάχυνση των κυψελιδικών διαφραγμάτων και αυξημένη διήθηση μονοπύρηνων κυττάρων.

Η φλεγμονώδης αυτής εξεργασία ήταν αποτέλεσμα της υπορύθμισης του υποδοχέα ACE2 και της ταυτόχρονης μείωσης της έκφρασης του [42].

Και εδώ όμως η έκφραση του υποδοχέα είναι αποτέλεσμα μονοπατιών κυτταρικής σηματοδότησης.   

Επιπλέον, οι ίδιες παθολογικές αλλαγές παρατηρήθηκαν και in vitro, μετά από καλλιέργεια πνευμονικών αρτηριακών ενδοθηλιακών κυττάρων, αφού μολύνθηκαν με τον ψευδοιό που έφερε την πρωτεΐνη S.

Τα παραπάνω ευρήματα δείχνουν, σε μοριακό επίπεδο, ότι η πρωτεΐνη S όχι μόνο ευθύνεται εξ’ ολοκλήρου για τις εκτεταμένες βλάβες που δημιουργούνται στο καρδιαγγειακό σύστημα, αλλά ότι μπορεί να προκαλέσει τον ίδιο παθολογικό κλινικό φαινότυπο. ακόμα και όταν είναι μόνη της χωρίς τον SARS-CoV-2 [42] !!!

Η ανακάλυψη αυτή σημαίνει ότι η τοξίνη, εφόσον αυτή κυκλοφορεί ελεύθερη μέσω των υγρών του σώματος σε διάφορα όργανα, μπορεί να προκαλέσει σοβαρές φλεγμονές όπου υπάρχουν υποδοχείς ACE2 !!!

Μια ακόμα αρνητική επίδραση της πρωτεΐνης S, σε μοριακό επίπεδο, που δικαιολογεί επιπλέον τις παραπάνω βλάβες, αφορά στη φυσιολογική λειτουργία των μιτοχονδρίων, τα οποία αποτελούν τα «ενεργειακά εργοστάσια» των κυττάρων μας.

Προέκυψε, λοιπόν, από τα σχετικά πειράματα, ότι η δέσμευση και μόνο της πρωτεΐνης S επάνω στους υποδοχείς ACE2 των ενδοθηλιακών κυττάρων, είχε σαν αποτέλεσμα την δημιουργία μοριακής αστάθειας του υποδοχέα, με συνέπεια την απορρύθμιση της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης και τη μείωση της βασικής μιτοχονδριακής αναπνοής και της παραγωγής του ATP, οδηγώντας σε μεταβολή του δυναμικού των μιτοχονδρίων και σε αυξημένο ρυθμό κατακερματισμού τους, που έχει σαν τελικό αποτέλεσμα τον κυτταρικό θάνατο των ενδοθηλιακών κυττάρων, και τη δημιουργία εκτεταμένων βλαβών !!!!!!

Το παράδοξο σε όλες αυτές τις έρευνες είναι ότι, όταν η πρωτεΐνη S εισέρχεται με τον κανονικό ιό SARS-CoV-2 και συνδεθεί με τους υποδοχείς ACE2 των ενδοθηλιακών κυττάρων, προκαλεί μοριακή αστάθεια αυτών και μείωση του ρυθμού έκφρασης τους με αποτέλεσμα ουσιαστικά την μείωση της μολυσματικότητας του SARS-CoV-2, προστατεύοντας το ενδοθήλιο.

        Αντιθέτως, όταν η πρωτεΐνη S είναι μόνη της τότε η τοξική της δράση διπλασιάζεται (!!!), αφού δεν υπάρχει ιός, και προκαλεί δυσλειτουργία του συστήματος ρενίνης αγγειοτενσίνης, εξαιτίας της μείωσης των υποδοχέων ACE2, οδηγώντας σε ενδοθηλίτιδα και εκτεταμένες βλάβες !!!

        Ο μόνος τρόπος για να υπάρχει σε καθαρή μορφή η πρωτεΐνη S μέσα στον οργανισμό, είναι μέσω των συγκεκριμένων εμβολίων, καθώς ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΜΕΝΗ, και μάλιστα σε ΠΟΛΥ ΜΕΓΑΛΥΤΕΡΕΣ ΠΟΣΟΤΗΤΕΣ από όσο μέσω επιμόλυνσης του ξενιστή από κάποιο ιό !!!

        Γιατί λοιπόν, ενώ γνωρίζουμε την παθογόνο δράση της συγκεκριμένης πρωτεΐνης S ακόμα και χωρίς τον ιό, ΣΥΝΕΧΙΖΟΥΜΕ ΝΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΑΖΟΥΜΕ ΕΜΒΟΛΙΑ, χρησιμοποιώντας την πρωτεΐνη αυτή σαν αντιγόνο στόχο ;;;;;;

Επιπλέον άλλες εργασίες φαίνεται επίσης να στηρίζουν το ότι, όταν η πρωτεΐνη S  συνδεθεί με τον υποδοχέα ACE2, ιδιαίτερα χωρίς την ύπαρξη του ιού SARS-CoV-2, παρεμβαίνει με ένα ιδιαίτερο τρόπο στην κυτταρική σηματοδότηση, η οποία οδηγεί σε ενεργοποίηση μιας σειρά διαφορετικών βιολογικών γεγονότων με κλινικές συνέπειες.

Πιο συγκεκριμένα, πειράματα με επίδραση ανασυνδυασμένης πλήρους πρωτεΐνης S ή της υπομονάδας S1 αυτής του SARS-CoV-2, σε καλλιέργειες ανθρωπίνων λείων μυικών κυττάρων ή ανθρώπινων ενδοθηλιακών κύτταρων από πνευμονικές αρτηρίες, έδειξαν ότι ήταν ικανή η επίδραση αυτή να ενεργοποιήσει το ενδοκυττάριο σύστημα μεταγωγής σημάτων, χωρίς να χρειάζεται η ταυτόχρονη ύπαρξη των υπολοίπων συστατικών του ιού [44].

Με βάση τα παραπάνω ευρήματα, οι συγγραφείς του άρθρου προτείνουν ότι πολύ πιθανόν η διαταραχή συγκεκριμένων μοριακών μηχανισμών, που δημιουργείται εξαιτίας της ενεργοποίησης συγκεκριμένων μονοπατιών της κυτταρικής σηματοδότησης στα κύτταρα των λείων μυϊκών ινών και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, να έχει ως αποτέλεσμα τη δημιουργία παθολογικών καταστάσεων όπως το remodeling των πνευμονικών αγγείων, η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση και άλλες καρδιαγγειακές επιπλοκές [44][45].

Τα μονοπάτια της κυτταρικής σηματοδότησης τα οποία φαίνεται ότι ενεργοποιούνται είναι τα μονοπάτια MEK, ERK και ένας πολύ καλά γνωστός μηχανισμός μεταγωγής σημάτων για κυτταρική ανάπτυξη [46].

Το μονοπάτι κυτταρικής σηματοδότησης ERK, όμως, μαζί με όλες τις πρωτεΐνες που ενεργοποιούνται σαν ένα χείμαρρος, με σκοπό την μεταφορά του μηνύματος από την κυτταρική μεμβράνη στον πυρήνα, είναι μέρος του κεντρικού μονοπατιού MAPK, το οποίο παίζει ρόλο στην ρύθμιση διαφόρων κυτταρικών λειτουργιών, όπως ο πολλαπλασιασμός, η διαφοροποίηση, η επιβίωση,  ενώ, σε κάποιες καταστάσεις, ανάλογα με το ερέθισμα, παίζει ρόλο και στην απόπτωση, δηλαδή τον προγραμματισμένο θάνατο των κυττάρων !!!

Το γεγονός ότι και μόνο ένα μονοπάτι ορίζει τόσες πολλές και διαφορετικές κυτταρικές λειτουργίες, αποδεικνύει την πολυπλοκότητα της αλληλεπίδρασης των μοριακών μηχανισμών. Καθώς σε κάποιους ανθρώπους υπάρχουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις στα γονίδια, τα οποία κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες που παίρνουν μέρος στον χείμαρρο αντιδράσεων αυτών των μονοπατιών, η μη σωστή εκτέλεση του μονοπατιού μπορεί να οδηγήσει στην καρκινογένεση [47] !!!

Παρά ταύτα, εδώ συμβαίνει ένα ΑΠΙΣΤΕΥΤΟ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΓΕΓΟΝΟΣ, το οποίο φαίνεται να πυροδοτείται με την σύνδεση της πρωτεΐνης S στον υποδοχέα ACE2:

Φυσιολογικά, ο ACE2 είναι ένας υποδοχέας που έχει ρόλο καρβοξυπεπτιδάσης, με λειτουργία να ρυθμίζει την πίεση του αίματος [48], και όχι ένας μεμβρανικός υποδοχέας, ο οποίος παίρνει μέρος στην μεταγωγή ενδοκυττάριων σημάτων. Τι γίνεται λοιπόν και ξαφνικά αποκτά ένα ρόλο που δεν τον έχει, μεταβάλλοντας την λειτουργία του ;;;

        Μελέτες που έχουν γίνει, τόσο με τον SARS-CoV, όσο και με τον SARS-CoV-2, δείχνουν ότι η πρωτεΐνη S έχει την ικανότητα να τροποποιεί σημαντικά την φυσιολογική λειτουργία του ACE2, από ένα ένζυμο με δράση πεπτιδάσης, σε ένα μεμβρανικό υποδοχέα μεταγωγής σημάτων, με ligand (προσδέτη) την πρωτεΐνη S, η οποία και δίνει το ερέθισμα.

Έτσι, η ενεργοποίηση των παραπάνω μονοπατιών, εκτός από την πιθανότητα της καρκινογένεσης μετά τη σύνδεση της πρωτεΐνης S, οδηγεί σήματα στον πυρήνα των κυττάρων, όπου εκεί συγκεκριμένοι μεταγραφικοί παράγοντες, όπως οι NF-κΒ και AP1, μεταγράφουν συγκεκριμένα γονίδια που παράγουν μιτογόνες πρωτεϊνικές κινάσες, και άλλες κυτταροκίνες φλεγμονής, όπως η ιντερλευκίνη -6 [47] !!!

Αυτά τα πειράματα θέτουν πολύ έντονα τον προβληματισμό της πιθανής ακόμα και ενδοκυττάριας δράσης της πρωτεΐνης S, η οποία μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω των mRNA ή των DNA εμβολίων.

Κάτι τέτοιο βέβαια δεν έχει μελετηθεί και αυτό αποτελεί σημαντικό πρόβλημα,  καθώς οι παθολογικές καταστάσεις, οι οποίες μπορούν να ενεργοποιηθούν εξαιτίας της διαταραχής της κυτταρικής σηματοδότησης, είναι πολλές και ήδη γίνονται ορατές σαν βραχυπρόθεσμες καταστάσεις καρδιαγγειακών νόσων, όπως στεφανιαία νόσος, συστηματική υπέρταση, και έμφραγμα του μυοκαρδίου, περικαρδίτιδες, μυοκαρδίτιδες, ενώ οι μακροπρόθεσμες παρενέργειες δεν είναι δυνατό να προβλεφθούν, καθώς κανείς δεν γνωρίζει με βάση το γενετικό προφίλ του καθενός πως θα συμπεριφερθούν οι τυχόν διαταραχές των μονοπατιών της κυτταρικής σηματοδότησης [47] !!!

Καθώς, λοιπόν, ενισχύεται η άποψη της παθογόνου δράσης της πρωτεΐνης S, νέες μελέτες έρχονται να επιβεβαιώσουν τους ΧΕΙΡΟΤΕΡΟΥΣ ΕΦΙΑΛΤΕΣ ΜΑΣ.

Μέχρι τώρα, με βάση την περιγραφή του μηχανισμού δράσης και των τεσσάρων εμβολίων, οι εταιρείες μας διαβεβαίωναν ότι η πρωτεΐνη S, η οποία κωδικοποιείται από το mRNA η το DNA που υπάρχει μέσα στα εμβόλια, ΔΕΝ βγαίνει έξω από τα κύτταρα και απλά η ίδια η πρωτεΐνη, ή κομμάτια αυτής, φτάνουν στην κυτταρική μεμβράνη των κυττάρων που μολύνουν, και αποτελούν στόχο των κυττάρων που παίρνουν μέρος στην ανοσιακή απόκριση. Βέβαια, εμείς είδαμε παραπάνω, ότι ακόμα και η ενδοκυτταρική πρωτεΐνη S είναι σε θέση να ενεργοποιήσει μονοπάτια της κυτταρικής σηματοδότησης.

Δυστυχώς, ανεξάρτητες μελέτες σχετικά με την βιοκατανομή των mRNA εμβολίων, έχουν αρχίσει να δείχνουν ότι ο σπλήνας αποτελεί  το κύριο κέντρο δράσης για την ανοσιακή απάντηση. Καθώς δεν υπάρχουν σαφείς μελέτες για την βιοκατανομή των συγκεκριμένων εμβολίων για τον SARS-CoV-2, στηριζόμαστε σε μελέτες που έγιναν από άλλα παρόμοια mRNA πειραματικά εμβόλια για τον ιό της Influenzas.

Έτσι, καθώς και το εμβόλιο SARS-CoV-2 έχει σχεδιαστεί ούτως ώστε το τροποποιημένο, όπως είδαμε, mRNA να περιέχεται μέσα σε ένα σύστημα λιπιδικών νανοσωματιδίων, έχει μια αναμενόμενη κατανομή με συγκέντρωση, αρχικά υψηλή στο σημείο της ένεσης, ενώ αμέσως (μετά από κάποιες ώρες) πέφτει στο σημείο της ένεσης, δείχνει να ανεβαίνει στους λεμφαδένες !!

Ανάμεσα στα όργανα, τα υψηλότερα επίπεδα φαίνεται να εμφανίζονται στον σπλήνα, όπως αναφέρθηκε αρχικά, και στο ήπαρ, και σε άλλους αδένες, όπως τα επινεφρίδια και οι ωοθήκες.

Από ό,τι γίνεται κατανοητό, τελικά τα «αόρατα» από το ανοσιακό σύστημα, λόγω των νανοσωματιδίων, mRNAs, φτάνουν στα πιο απομακρυσμένα όργανα μέσω του λεμφικού συστήματος, φτάνοντας σχεδόν να μπουν στη γενική κυκλοφορία [49] !!!

Μάλιστα, είναι σαφές ότι το περιεχόμενο των εμβολίων δύναται να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να φτάσει στο εγκέφαλο, αφού έχει απομονωθεί mRNA του ιού SARS-CoV-2 από εγκεφαλονωτιαίο υγρό [51] !!!

Συμπτώματα εγκεφαλίτιδας έχουν επίσης αναφερθεί σε ασθενείς με COVID-19 και με βάση τα παραπάνω, θα μπορούσε να είναι είτε αποτέλεσμα του ιού είτε της πρωτεΐνης S του ιού SARS-CoV-2.

        Όλες οι παραπάνω μελέτες δείχνουν ακριβώς ότι, αφού το περιεχόμενο του mRΝΑ εμβολίου δεν παραμένει μόνο στην περιοχή της ένεσης, αλλά διαχέεται σε όλα τα όργανα αρχίζει, επομένως, να γίνεται κατανοητό ότι, τόσο οι  ενδοκυτταρικές όσο και οι  εξωκυτταρικές μοριακές επιδράσεις της πρωτεΐνης S, μπορούν εν δυνάμει να τροποποιήσουν την δράση των υποδοχέων ACE2 σε κύτταρα και ιστούς πολλών οργάνων, οδηγώντας σε πολυοργανικές παθολογικές καταστάσεις !!!

        Μία άλλη επίσης παράμετρος, είναι η ελλιπείς μελέτες πάνω στη δημιουργία και χρήση των λιπιδικών νανοσωματιδίων για την ασφαλή μεταφορά των mRNAs [52]. Τα νανοσωματίδια αυτά γνωστά και ως λιποσώματα, αποτελούνται από κατιονικά λιπίδια, φωσφολιπίδια, χοληστερόλη και πολυεθυλενική γλυκόλη (PEG). Η φλεγμονώδης εξεργασία, εξαιτίας αυτών των νανοσωματιδίων, καθώς και αυτά μεταφέρονται σε διάφορα μέρη του σώματος, αποτελούν μια σημαντική παράμετρο και αιτία για την δημιουργία σημαντικών βλαβών [53].

Η κατανόηση της πολυπλοκότητας της ζωής είναι μια από τις βασικότερες αξίες της Μοριακής Βιολογίας και της Γενετικής. Και αυτή η πολυπλοκότητα η οποία ξεκινά από το γονιδίωμα και φτάνει μέχρι την οργάνωση ενός πολυκύτταρου οργανισμού, θα πρέπει να λαμβάνεται πολύ σοβαρά υπόψη, κάθε φορά που ο άνθρωπος θα προσπαθεί να κάνει χρήση των γνώσεών του με σκοπό την θεραπευτική η προληπτική προσέγγιση απέναντι σε κάθε εξωτερικό ή εσωτερικό γεγονός.

Τα ερωτήματα και η ανεύρεση της επιστημονικής αλήθειας αποτελεί τον κύριο σκοπό κάθε επιστήμονα. Η απόκρυψη της επιστημονικής αλήθειας ιδιαίτερα στα θέματα της μοριακής βιολογίας μόνο στον όλεθρο μπορεί να οδηγήσει.

        Ο ίδιος ο μικρόκοσμος, από  τον οποίο είμαστε φτιαγμένοι, μας διδάσκει. Σε κάθε ένα από τρισεκατομμύρια κύτταρα, που  αποτελούν τον ανθρώπινο οργανισμό, λειτουργεί, εξαιτίας της διαφοροποίησης των κυττάρων, μόνο το 20% των γονιδίων που μας είναι σήμερα γνωστά. Εντούτοις, η επιβίωση ενός οργανισμού στο κυριολεκτικά εχθρικό περιβάλλον που μας περιβάλλει, στηρίζεται στην ικανότητα κάθε κυττάρου χωριστά, και όλων μαζί, να μπορούν όχι μόνο να ανιχνεύσουν τις διάφορες αλλαγές που συμβαίνουν στο εξωτερικό και στο εσωτερικό περιβάλλον τους, αλλά και να αντιδρούν σε αυτές. Για αυτό το λόγο  χιλιάδες «ραντάρ», τα οποία είναι διάσπαρτα, είτε στην κυτταρική μεμβράνη είτε στο κυτταρόπλασμα, με την μορφή διαφορετικών ειδών υποδοχέων ανιχνεύουν, και βρίσκονται σε ένα συνεχή μοριακό διάλογο με τα ερεθίσματα που δέχονται τόσο από το εξωτερικό όσο και από το εσωτερικό περιβάλλον.

Τα ερεθίσματα μπορεί να είναι είτε χημικά είτε διάφορα μόρια (ligands), τα οποία ενεργοποιούν, ταυτόχρονα τις περισσότερες φορές,  πολλά διαφορετικά μονοπάτια, από και προς τον πυρήνα, δημιουργώντας ένα πολύπλοκο αλλά ταυτόχρονα απίθανα συντονισμένο δίκτυο επικοινωνίας, το οποίο, με τη σειρά του, ελέγχει μία σειρά από σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες, όπως είναι η αύξηση, η διαφοροποίηση, η κίνηση, η προσκόλληση, ο μεταβολισμός και ο κυτταρικός θάνατος (απόπτωση) όταν κριθεί αναγκαίο.

Χάρις σε αυτό το πολύπλοκο δίκτυο, όταν αλλάξει κάτι στο μίκρο ή μάκρο περιβάλλον ενός κυττάρου, τότε αυτό έχει την ικανότητα να αντιδράσει άμεσα μεταβάλλοντας την μορφή του, την συμπεριφορά του κ.λπ. Η ενεργοποίηση και η αλληλεπίδραση των διαφόρων μονοπατιών οδηγεί σε μια σειρά γεγονότων, που μπορεί να οδηγήσουν με την σειρά τους στην ενεργοποίηση ή αναστολή σημαντικών μοριακών μηχανισμών, με αποτέλεσμα την αντίστοιχη ενεργοποίηση ή αναστολή  της δράσης κάποιων γονιδίων η την υπερέκφραση τους.

Η ορθότητα της επικοινωνίας μέσα σε όλο αυτό το πολύπλοκο δίκτυο, επιτυγχάνεται μέσα από ένα συνεχή έλεγχο, τόσο του μεταφερόμενου μηνύματος όσο και του τρόπου μεταφοράς του. Ο έλεγχος αυτός πραγματοποιείται σε συγκεκριμένους ενδιάμεσους σταθμούς, που είναι διάσπαρτοι σε όλο το μήκος του δικτύου και καλούνται «check points». Ο ρόλος αυτών των σταθμών είναι καθοριστικός, αφού από αυτά τα σημεία ουσιαστικά εξαρτάται εάν ένα μήνυμα θα φτάσει σωστά στο κέντρο επεξεργασίας, και εάν η απάντηση του κυττάρου θα είναι σωστή.

Η διαδικασία της ανοσιακής αναγνώρισης και απόκρισης είναι αποτέλεσμα της αρμονικής συνεργασίας όλων των λειτουργικών μορίων (υποδοχείς, κυτταροκίνες, κ.λπ), με σκοπό την ομοιοστασία του δικτύου μεταγωγής σήματος σε όλα τα κύτταρα της ανοσίας.

Άρα η φυσική επιλογή και η εξέλιξη, μας διδάσκουν ότι  η ομοιοστασία, είτε του κυττάρου είτε μιας κοινωνίας, είτε της επιστημονικής κοινότητας, στηρίζεται στην συνεργασία, αλλιώς τα μέρη εκείνα που έχουν χαλάσει ή διαφθαρεί, είναι καταδικασμένα να μπουν αργά η γρήγορα σε απόπτωση, άλλως αποβάλλονται.

Αναμένουμε, λοιπόν, σαφείς και τεκμηριωμένες επιστημονικές απαντήσεις, με σκοπό στη συνέχεια να υπάρξει πλήρης ενημέρωση όλων των κοινωνικών φορέων, οργανώσεων και γενικά όλων των πολιτών της χώρας μας.

        Είναι δικαίωμα και υποχρέωση όλων μας, με τον δίκαιο επιστημονικό λόγο, να προστατεύσουμε αυτή τη λεπτή γραμμή μεταξύ ηθικής και ανηθικότητας, με σκοπό την προστασία της υγείας και της ζωής, τώρα, αλλά κυρίως της ζωής των επόμενων γενεών.

ΟΜΑΔΑ Α:

1. Δρ. Aθανάσιος Καλογερίδης, Μοριακός Βιολόγος – Γενετιστής B. Sc M. Sc. Ph. D – D. Sc  Τμήμα Βιολογίας, Τομέας Γενετικής, Ανάπτυξης και Μοριακής Βιολογίας- Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης.

2. Δρ. Ιωάννης Γιαννιός, Καθηγητής Γονιδιακής Ιατρικής και Υγείας, Πρόεδρος της Ελληνικής και Διεθνούς  Εταιρείας Γονιδιωματικής και Μοριακής Ιατρικής και Έρευνας, Πρόεδρος του Μεταπτυχιακού Τμήματος γονιδιακής Ιατρικής – Πανεπιστήμιο Νότιας Ουαλίας.

3. Μαριάνθη Ευαγγέλου, Βιοχημικός Μ. Sc Βιοχημείας.

4. Ελένη Κοροξενίδου, B.Sc., M. Phil Μοριακή Τοξικολόγος, Ινστιτούτο Καρολίνσκα, Σουηδία.

5. Αικατερίνη Ρούπτσιου, Βιολόγος MSc Βιοχημείας Ph.D Ερευνήτρια, Τμήμα Χημικών Μηχανικών – Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο  Θεσσαλονίκης.

 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Thomas D. Gelehrter FSC, David Ginsburg Απφέρ Ιασπικήρ Γενεσικήρ – Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος. In: Edition S, ed. 2003.
2. Gibbs Wayt W. Το αφανές γονιδίωμα: Πολύτιμα πετράδια ανάμεσα στα σκουπίδια. ΑΘΗΝΑ: Katoptro 2004.
3. Strachan T. RA. Human Molecular Genetics. London and New York: Garland publishing 2004.
4. Κυριακίδης Α.Δ. Λειτουργική του γονιδιώματος: Από τα γονίδια στη δομή των πρωτεϊνών και στη λειτουργία τους. In: Ημερίδα Π, ed. Η αποκρυπτογράφηση του γονιδιώματος, μετά τι; 2000
5. Trowsdale J. aPP. Defense strategies and immunity-related genes. Eur J Immunol. 2004;34:7-17
6. Conor JM. F-SM. Essential Medical Genetics. fourth ed. London: Blackwell Scientific Publications 1997
7. Ogata, H., Goto, S., Sato, K., Fujibuchi, W., Bono, H., and Kanehisa, M. (1999). KEGG: Kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic Acids Res. 27, 29–34
8. Harris, M.A., Clark, J., Ireland, A., Lomax, J., Ashburner, M., Foulger, R., Eilbeck, K., Lewis, S., Marshall, B., Mungall, C., et al.; Gene Ontology Consortium (2004). The Gene Ontology (GO) database and informatics resource. Nucleic Acids Res. 32, D258–D261
9. Croft, D., O’Kelly, G., Wu, G., Haw, R., Gillespie, M., Matthews, L., Caudy, M., Garapati, P., Gopinath, G., Jassal, B., et al. (2011). Reactome: a database of reactions, pathways and biological processes. Nucleic Acids Res. 39, D691– D697
10. Gorenshteyn D, Zaslavsky E, Fribourg M, Kleinstein SH, Troyanskaya OG, Sealfon SC. Interactive Big Data Resource to Elucidate Human Immune Pathways and Diseases. Immunity. 2015;43:605-614. doi:10.1016/j.immuni.2015.08.014
11. Segreto R, Deigin Y, Mccairn K, et al. An Open Debate on SARS-CoV-2’s Proximal Origin Is Long Overdue.
12. Puelles, V.G., M. Lütgehetmann, M.T. Lindenmeyer, J.P. Sperhake, M.N. Wong, L. Allweiss, S. Chilla, A. Heinemann, N. Wanner, S. Liu, F. Braun, S. Lu, S. Pfefferle, A.S. Schröder, C. Edler, O. Gross, M. Glatzel, D. Wichmann, T. Wiech, S. Kluge, K. Pueschel, M. Aepfelbacher, and T.B. Huber. 2020. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 383:590-592. doi:10.1056/NEJMc2011400.
13. Zhou, P., X.L. Yang, X.G. Wang, B. Hu, L. Zhang, W. Zhang, H.R. Si, Y. Zhu, B. Li, C.L.Huang, H.D. Chen, J. Chen, Y. Luo, H. Guo, R.D. Jiang, M.Q. Liu, Y. Chen, X.R. Shen, X.Wang, X.S. Zheng, K. Zhao, Q.J. Chen, F. Deng, L.L. Liu, B. Yan, F.X. Zhan, Y.Y. Wang, G.F.Xiao, and Z.L. Shi. 2020. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 579:270-273. doi:10.1038/s41586-020-2012-7
14. Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, and Zhou Q, (2020) Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by fulllength human ACE2. Science 367: 1444–1448.
15. Wu C, Liu Y, Yang Y, Zhang P, Zhong W, Wang Y, Wnag Q, Xu Y, Li M, Li X, Zheng M, Chen L, Li H, (2020). Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi:1016/j.apsb.2020.02.008.
16. Zhu M, (2004) SARS Immunity and Vaccination. Cell Mol Immunol, 1:193-198.
17. Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, Yang P, Sarao R, Wada T, Leong-Poi H, Crackower MA, Fukamizu A, Hui CC, Hein L, Uhlig S, Slutsky AS, Jiang C and Penninger JM., (2005) Angiotensinconverting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature, 436 (7047): 112–116.
18. Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, and van Goor H, (2004). Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol, 203: 631- 637.
19. Fu Y, Cheng Y and Wu Y, (2020) Understanding SARS-CoV-2- Mediated Inflammatory Responses: From Mechanisms to Potential Therapeutic Tools. Virol Sin. doi:1007/s12250-020-00207-4. [Epub ahead of print]
20. Ng MH, Cheng SH, Lau KM, Leung GM, Khoo US, Zee BC and Sung JJ, (2010) Immunogenetics in SARS: a casecontrol study. Hong Kong Med J, 16 (Suppl 4): S29-33.
21. Liu L, Wei Q, Lin Q. Fang J, Wang H, Kwok H, Tang H, Nishiura K, Peng J, Tan Z, Wu T, Cheung KW, Chan KH, Alvarez X, Qin C, Lackner A, Perlman S, Yuen KY and Chen Z, (2019) Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight,https://doi.org/10.1172/jci.insight.12315
22. Pollard, A. J., & Bijker, E. M. (2021). A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nature Reviews Immunology, 21(2), 83–100. https://doi.org/10.1038/S41577-020-00479-7
23. Lei Miao, Yu Zhang& Leaf Huang Molecular Cancer 2021mRNA vaccine for cancer immunotherapy volume 20, Article number: 41  Published: 25 February
24. , Megan A. McNamara,¹Smita K. Nair,^2,3 and Eda K. Hol RNA-Based Vaccines in Cancer Immunotherapy Review Article Volume 2015  Article ID 794528 | https://doi.org/10.1155/2015/794528
25. Yu Zhang, Shuibin Lin, Xiang-Yang Wang, Guizhi Zhu First published: 06 June 2019 (Nanoscience & Nanotechnology) https://doi.org/10.1002/wnan.1559 Nanovaccines for cancer immunotherapy
26. Messenger RNA Vaccines: Beckoning of a New Era in Cancer Immunotherapy Mehmet Copur, Oncology (Williston Park)2021 Apr 21;35(4):190-198. doi: 10.46883/ONC.2021.3504.0198
27. Pardi N., Hogan M., Porter Fr. and D. Weissman (2018) mRNA vaccines-a new era in vaccinology, Nature Reviews Volume 17 April 2018.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29326426/
28. https://www.ema.europa.eu/en/humanregulatory/marketingauthorisation/conditional-marketing-authorisation
29. https://www.adrreports.eu/en/search_subst.html, https://dap.ema.europa.eu/analytics/saw.dll?PortalPages(Moderna) https://dap.ema.europa.eu/analytics/saw.dll?PortalPages&PortalPath=%2Fshared %2FPHV%20DAP%2F_portal%2FDAP&Action=Navigate&P0=1&P1=eq&P2= %22Line%20Listing%20Objects%22.%22Substance%20High%20Level%20Code %22&P3=1+42325700 (Pfize-Biontech, Tozinameran) https://dap.ema.europa.eu/analytics/saw.dll?PortalPages&PortalPath=%2Fshared %2FPHV%20DAP%2F_portal%2FDAP&Action=Navigate&P0=1&P1=eq&P2= %22Line%20Listing%20Objects%22.%22(AstraZeneca) https://dap.ema.europa.eu/analytics/saw.dll?PortalPages (Jansenn) για ΗΠΑ βλ.VAERS, https://vaers.hhs.gov/
30. https://vaccineimpact.com/2021/worldwide-genocide-continues-13867-deadand-1354336-injuries-in-european-database-of-adverse-drug-reactions-for-covid-19-shots/ και https://mandataapoekso.blogspot.com/2021/06/blog-post_11.html? fbclid=IwAR3pNFRv_HLIvWaduedCzZNlIFAY2CCZqQqU3EECF2r-HADIN9F_C6_a4Sc
31. Pfizer and BioNTech Announce Vaccine Candidate Against COVID-19 Achieved Success in First Interim Analysis from Phase 3 Study. Available online: https://www.businesswire.com/news/home/20201109005539/en/ (accessed on 9 November 2020).
32. Jackson, L.A.; Anderson, E.J.; Rouphael, N.G.; Roberts, P.C.; Makhene, M.; Coler, R.N.; McCullough, M.P.; Chappell, J.D.; Denison, M.R.; Stevens, L.J.; et al. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2—Preliminary report. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1920–1931.[CrossRef]
33. Folegatti, P.M.; Ewer, K.J.; Aley, P.K.; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, E.A.; et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: A preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020, 396, 467–478. [CrossRef]
34. Mercado, N.B.; Zahn, R.; Wegmann, F.; Loos, C.; Chandrashekar, A.; Yu, J.; Liu, J.; Peter, L.; McMahan, K.; Tostanoski, L.H.; et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature 2020, 586, 583–588. [CrossRef]
35. https://vaccineimpact.com/2021/doctors-for-covid-ethics-covid-19-vaccines-are-unnecessary-ineffective-and-unsafe/
36. https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/reply-open-letter-doctors-covidethics- concerning-covid-19-vaccines_en.pdf
37. https://www.brighteon.com/3d683a15-fc3d-432d-a057-3313969eb075
38. https://www.euronews.com/next/2021/06/02/pfizer-covid-19-vaccine-linkedto- myocarditis-in-young-men-says-israel-s-health-ministry
39. https://www.newsbreak.gr/kosmos/211628/pithani-syndesi-emvolioy-pfizermyokarditidas- andres-16-30/? fbclid=IwAR3TgdaCoHEzrRteLvL4oYXszAHb7u677Nvqc-G9Iz9bfl2qrc4RbgcV2wU
40. https://play.acast.com/s/notjustpaleopodcast/stephanie-seneff-on-glyphosatevaccines-and-autism
41. Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11(8):875-879. doi:10.1038/nm1267
42. Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, et al. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE2. doi:10.1101/2020.12.04.409144
43. Teuwen L-A, Geldhof V, Pasut A and Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. 2020;20:389-391
44. Suzuki, Y.J.; Nikolaienko, S.I.; Dibrova, V.A.; Dibrova, Y.V.; Vasylyk, V.M.; Novikov, M.Y.; Shults, N.V.; Gychka, S.G. SARS-CoV-2 spike protein-mediated cell signaling in lung vascular cells. Vascul. Pharmacol. 2020, 106823, (Online ahead of Print).
45. Suzuki, Y.J. The viral protein fragment theory of COVID-19 pathogenesis. Med. Hypotheses 2020, 144, 110267.
46. Zhang, W.; Liu, H.T. MAPK signal pathways in the regulation of cell proliferation in mammalian cells. Cell Res. 2002, 12, 9–18
47. Suzuki YJ, Gychka SG. SARS-CoV-2 Spike Protein Elicits Cell Signaling in Human Host Cells: Implications for Possible Consequences of COVID-19 Vaccines. doi:10.3390/vaccines9010036
48. Gheblawi, M.; Wang, K.; Viveiros, A.; Nguyen, Q.; Zhong, J.; Turner, A.J.; Raizada, M.K.; Grant, M.B.; Oudit, G.Y. Angiotensin- converting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: Celebrating the 20th anniversary of the discovery of ACE. Circ. Res. 2020, 126, 1456–1474.
49. Seneff S, Nigh G. Worse Than the Disease? Reviewing Some Possible Unintended Consequences of the mRNA Vaccines against COVID-19. Int J Vaccine Theory, Pract Res. 2021;2(1):38-79. https://ijvtpr.com/index.php/IJVTPR/article/view/23.
50. Rhea EM, Logsdon AF, Hansen KM, et al. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice. Nat Neurosci. 2021;24(3):368-378. doi:10.1038/s41593-020-00771-8
51. Moriguchi, T. et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int. J. Infect. Dis. 94, 55–58 (2020).
52. Wadhwa, A., Aljabbari, A., Lokras, A., Foged, C. & Thakur, A. (2020). Opportunities and Challenges in the Delivery of mRNA-based Vaccines. Pharmaceutics 12(2): 102. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020102

poey.gr