Για τη μαζική χρήση τεστ PCR, ως απόλυτου διαγνωστικού κριτηρίου της λοίμωξης COVID-19

Τοποθέτηση του Τομέα Υγείας του ΕΠΑΜ

Τα μοριακά τεστ για τον SARS-COV-2 ονομάζονται αυτά που βασίζονται στην μοριακή ανίχνευση του γενετικού υλικού του ιού. Η τεχνική αυτή είναι σχεδιασμένη να “πιάνει” μικρά κομμάτια γενετικού υλικού σε πολύ μικρές ποσότητες από ένα δείγμα και στη συνέχεια να τα πολλαπλασιάζει με εκθετικό ρυθμό, προκειμένου να μπορούμε να επιβεβαιώσουμε ή όχι την ύπαρξή τους. Αυτό σημαίνει ότι πολύ μικρές ποσότητες ιικού φορτίου μπορούν να ανιχνευθούν, χωρίς απαραίτητα να ξέρουμε με ασφάλεια εάν αυτές αντιστοιχούν σε αληθώς-θετικούς φορείς του ιού, ψευδώς-θετικούς ή ψευδώς-αρνητικούς. Γι’ αυτό και τα αποτελέσματα του RT-PCR είναι ένα μέρος μόνο των κριτηρίων (και όχι το αποκλειστικό κριτήριο) που χρησιμοποιεί ο ΕΟΔΥ για να αποφασίσει ποιο ιατρικό πρωτόκολλο θα ακολουθηθεί, όσον αφορά στην αντιμετώπιση των εκάστοτε “κρουσμάτων”.

Η χρήση αυτής της τεχνικής ως αποκλειστικού δείκτη για το εάν κάποιος έχει COVID-19 ή όχι είναι πρωτοφανής, απ’ όσο γνωρίζουμε. Κανονικά, υπάρχει ο διαχωρισμός μεταξύ μόλυνσης και ασθένειας. Μόλυνση είναι όταν ανιχνεύεται ένας ιός (όπως π.χ. με το PCR τεστ) και ασθένεια είναι όταν υπάρχουν και τα κλινικά συμπτώματα. Καθημερινά μολυνόμαστε με διάφορους ιούς, όμως πολύ σπάνια ασθενούμε, γιατί το ανοσοποιητικό μας σύστημα τους καταπολεμάει αποτελεσματικά. Συνεπώς, είναι λάθος και παραπλανητικό να χαρακτηρίζεται ως “κρούσμα” κάποιος που βρέθηκε θετικός στο τεστ PCR, χωρίς να παρουσιάζει τα κλινικά συμπτώματα της ασθένειας.

Και κάτι ακόμα, προτού εξετάσουμε την αξιοπιστία των τεστ: ακόμα και αν συνεχίσουμε να θεωρούμε τους θετικούς στο τεστ ως “κρούσματα”, πώς ξέρουμε ότι αυτός ο αριθμός κρουσμάτων είναι υψηλός ή χαμηλός; Πότε ξαναέγιναν στον γενικό πληθυσμό τεστ PCR σε τέτοια κλίμακα, όχι μόνο για τους υπόλοιπους κορωνοϊούς που πάντα κυκλοφορούσαν, αλλά ακόμα και για τους ιούς της κοινής γρίπης; Απ’ όσο θυμόμαστε, ποτέ. Συνεπώς, δεν έχουμε μέτρο σύγκρισης για να ξέρουμε αν τα νούμερα που μας λένε είναι μεγάλα ή όχι. Και φυσικά, μην ξεχνάμε το γεγονός ότι, στο τέλος, αυτό που μετράει για την επικινδυνότητα μιας ασθένειας είναι το πόσοι νοσηλεύονται με την ασθένεια και πόσοι πεθαίνουν από αυτήν. Δύο πράγματα που δεν τα ακούμε πλέον στις ειδήσεις.

Σχετικά με τα ίδια τα τεστ PCR για τον κορωνοϊό SARS-CoV-2, υπάρχουν μελέτες που δείχνουν ότι η αξιοπιστία τους είναι χαμηλή, καθώς το ποσοστό των λανθασμένων θετικών αποτελεσμάτων είναι πολύ μεγάλο. Λανθασμένο θετικό θεωρείται ένα δείγμα που είναι αρνητικό για τον κορωνοϊό, αλλά το τεστ το βγάζει θετικό. Είναι χαρακτηριστική η μελέτη του Wernike et al. (2020) που υπολογίζει ότι μόνο στη Γερμανία, τα λάθος θετικά αποτελέσματα για τον κορωνοϊό τον Απρίλιο του 2020, αποτελούσαν από το 20% μέχρι και το 50% των δημοσιευμένων “κρουσμάτων”. Παρομοίως και στη Σουηδία, όπου χιλιάδες θετικά τεστ χαρακτηρίστηκαν λανθασμένα.

Ένα άλλο χαρακτηριστικό των τεστ PCR, που περιορίζει την αξιοπιστία τους, είναι ότι είναι χρονο-εξαρτώμενα.

Με απλά λόγια, εάν η εκδήλωση των συμπτωμάτων, τα οποία σχετίζονται με τη συσσώρευση ιικού φορτίου, ακολουθούν χρονικά μια καμπύλη σε σχήμα καμπάνας, τότε τα μοριακά τεστ μπορούν να αναγνωρίσουν με απόλυτη ασφάλεια τους θετικούς στον ιό, μόνο τις μέρες που αντιστοιχούν στην κορυφή της καμπύλης (δηλαδή κατά την κορύφωση των συμπτωμάτων, ένα 10ήμερο περίπου, όπως φαίνεται και στο γράφημα που επισυνάπτουμε) αλλά με μικρότερη τους θετικούς και ακόμη μικρότερη τους αρνητικούς στον ιό τις μέρες πριν την κορύφωση των συμπτωμάτων και τις μέρες μετά (δηλαδή τα δύο άκρα της χρονικής καμπύλης των συμπτωμάτων). Δείτε για παράδειγμα την μελέτη του Kucirka et al. (2020). Γι’ αυτό και οι οδηγίες του ΕΟΔΥ λένε ότι αν υποπτεύεται κάποιος ότι ίσως έχεις τον ιό, πρέπει να περιμένει 3-5 μέρες πριν κάνει το τεστ…

(Πηγή εικόνας LaMarca et al. 2020)

Μας λένε δηλαδή ότι πρέπει να αρρωστήσουμε πρώτα καλά και μετά θα μας ανιχνεύσουν τον ιό. Από τη μία αυτό είναι λογικό, αλλά από την άλλη, απέχει πολύ από την πλήρη επιδημιολογική εικόνα που χρειαζόμαστε για να υπολογίσουμε το ρυθμό μεταδοτικότητας και θνησιμότητας του ιού, ακόμα κι αν τα τεστ επαρκούσαν για όλο τον πληθυσμό.

Πέρα από τη χρονική φάση μόλυνσης στην οποία βρίσκεται ο κάθε ασθενής, η αξιοπιστία των τεστ αυτών μεταβάλλεται επίσης ανάλογα με τα αντιδραστήρια/εξοπλισμό και τον τρόπο ανάλυσης των παραγόμενων δεδομένων (το τελευταίο έχει σχέση με τον τρόπο που ορίζει το κάθε εργαστήριο τι είναι θετικό σήμα και τι είναι αρνητικό). Είναι χαρακτηριστικό το παράδειγμα διαγνωστικών εργαστηρίων της Γερμανίας, που στις αρχές Απριλίου άλλαξαν τον ορισμό του θετικού τεστ PCR «σύμφωνα με τις συστάσεις του Π.Ο.Υ». Μέχρι πρότινος έλεγχαν για την ύπαρξη δύο γονιδίων σε κάθε δείγμα. Το πρώτο γονίδιο ήταν το Ε, το οποίο βρίσκεται σε όλους τους κορωνοϊούς, και το δεύτερο γονίδιο ήταν το ORF1, το οποίο ήταν ειδικό για τον SARS-CoV-2. Τον Απρίλιο όμως, αποφάσισαν να ελέγχουν μονάχα για το γονίδιο Ε. Από τότε, αν το τεστ βγαίνει θετικό, τότε ο ασθενής θεωρείται κρούσμα του νέου κορωνοϊού, χωρίς όμως να γνωρίζουν αν έχει κάποιον άλλον κορωνοϊό ή τον πρόσφατο.

Τέλος, δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι είναι απολύτως αυθαίρετη η απόφαση να μπαίνουν σε καραντίνα όσοι έχουν θετικό αποτέλεσμα σε τεστ PCR, τόσο για τους λόγους που προαναφέραμε όσο και για το γεγονός ότι δεν έχει αποδειχθεί ότι κάποιος που είναι θετικός στο τεστ, αλλά χωρίς συμπτώματα, μπορεί να μεταδώσει τον ιό και να κολλήσει άλλους ανθρώπους.

Για την περίπτωση της Ελλάδας, δείτε επίσης το πολύ ενημερωτικό βίντεο του Γερμανού γιατρού Bodo Schiffmann.

Γι’ αυτό, τα τεστ PCR θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο επικουρικά για την διάγνωση του νέου κορωνοϊού και όχι ως το απόλυτο κριτήριο και τον χρυσό κανόνα για το αν κάποιος έχει COVID-19 ή όχι.

Αναφορές:

Wernike, K, Keller, M, Conraths, FJ, Mettenleiter, TC, Groschup, MH, Beer, M. Pitfalls in SARS‐CoV‐2 PCR diagnostics. Transbound Emerg Dis. 2020; 00: 1– 5. https://doi.org/10.1111/tbed.13684

Variation in False-Negative Rate of Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction–Based SARS-CoV-2 Tests by Time Since Exposure, Lauren M. Kucirka, Stephen A. Lauer, Oliver Laeyendecker, Denali Boon, and Justin Lessler, Annals of Internal Medicine 2020 173:4, 262-267

La Marca A, Capuzzo M, Paglia T, Roli L, Trenti T, Nelson SM. Testing for SARS-CoV-2 (COVID-19): a systematic review and clinical guide to molecular and serological in-vitro diagnostic assays. Reprod Biomed Online. 2020;41(3):483-499. doi:10.1016/j.rbmo.2020.06.001

Αθήνα, 8 Σεπτεμβρίου 2020

Ο Τομέας Υγείας του ΕΠΑΜ